催化氧化法合成丙硫菌唑

趙俊偉

摘 要 本文改進(jìn)丙硫菌唑合成工藝，降低合成風(fēng)險(xiǎn)，提高合成效率。依次通過(guò)與鄰氯苯乙酸甲酯進(jìn)行縮合反應(yīng)得到1-（1-氯環(huán)丙基）-2-鄰氯苯基乙酮，與硫酸二甲酯發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)得到2-（1-氯環(huán)丙基）-2-鄰氯芐基環(huán)氧乙烷，與水合肼發(fā)生肼解反應(yīng)得到1-鄰氯苯基-2-（1-氯環(huán)丙基）-2-羥基-3-肼基丙烷，與硫氰化鈉進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)獲得2-[2-（1-氯環(huán)丙基）-3-鄰氯芐基-2-羥丙基]-1，2，4-三唑烷-3-硫酮，最后經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)得到丙硫菌唑。通過(guò)改進(jìn)的合成工藝獲得了純度99%丙硫菌唑原藥。實(shí)驗(yàn)改進(jìn)了丙硫菌唑的合成工藝，降低了生產(chǎn)中使用格氏試劑和格氏反應(yīng)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，避免了苛刻的反應(yīng)條件，提高了丙硫菌唑合成效率。因此，該工藝適用于丙硫菌唑的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞 三唑硫酮 殺菌劑 丙硫菌唑

中圖分類號(hào)：R914 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1007-0745（2020）03-0035-02

丙硫菌唑是拜耳公司開發(fā)的三唑硫酮類殺菌劑，它是世界上十大殺真菌劑之一。其作用機(jī)理是抑制真菌中的固醇。羊毛甾醇或2，4-亞甲基二氫羊毛甾醇的前體在位置14處為脫甲基，其為脫甲基抑制劑。[1]它主要用于預(yù)防和控制許多谷物疾病，例如小麥、谷物、低芥酸菜子、花生和豆類。它對(duì)幾乎所有小麥疾病都有良好的控制效果，還可以抵抗油菜和花生的土壤傳播疾病以及嚴(yán)重的葉子疾病。劑量通常為200g（ai）/hm2。其作用機(jī)理是抑制真菌的前體羊毛甾醇或2，4-亞甲基二氫羊毛甾醇的去甲基化，且毒性低，無(wú)致畸，誘變，對(duì)胚胎無(wú)毒，對(duì)人類和環(huán)境安全以及許多其他好處。它被認(rèn)為是最有前途的三唑殺菌劑之一。保硫康唑不僅具有全身活性，而且還具有優(yōu)異的保護(hù)，治療和根除活性，并且明顯具有增加產(chǎn)量的作用。與三唑類殺真菌劑相比，原硫代康唑具有更廣的殺真菌活性。保硫康唑不是非常有毒，無(wú)致畸性，致突變性，對(duì)胚胎無(wú)毒，對(duì)人類和環(huán)境無(wú)害。它主要用于預(yù)防和控制谷物、小麥、豆類和其他農(nóng)作物的許多疾病，并且?guī)缀蹙哂兴械男←溂膊　＞哂辛己玫姆乐涡Ч?，例如白粉病、枯萎病、葉斑、凈斑、云紋等。

據(jù)文獻(xiàn)[2]報(bào)道，丙硫菌唑的主流合成途徑是基于乙酰丁內(nèi)酯通過(guò)氯化，開環(huán)，閉環(huán)和隨后的氯化反應(yīng)得到化合物Ⅳ。使鄰氯芐基氯與化合物IV反應(yīng)以獲得環(huán)氧化物，與水合肼進(jìn)行肼解反應(yīng)，然后閉環(huán)氧化以獲得原硫代康唑。氧化反應(yīng)的最后步驟已在文獻(xiàn)中描述。

目前，主要方法是使用氯化鐵（Ⅲ）水溶液進(jìn)行氧化。馬藝超等人在德國(guó)的拜耳公司專利中報(bào)告說(shuō)，使用過(guò)量的氯化鐵進(jìn)行氧化。報(bào)道說(shuō)，在等摩爾量的氯化鐵和過(guò)氧化氫體系中，氧化需要乙酸乙酯萃取和后處理，產(chǎn)率為93%，徐寧報(bào)告說(shuō)氯化鐵的含量大約高出50%，產(chǎn)率為45%，王洪偉等人據(jù)報(bào)道，在甲基叔丁基醚體系中引入了空氣，在沒有催化劑的情況下進(jìn)行氧化，收率約為80%。在上述方法中，氯化鐵的量很大，因此產(chǎn)生了大量的鐵鹽廢水，必須用過(guò)氧化氫將其回收。使用后，如果氯化鐵的量少或不添加氯化鐵，則會(huì)影響產(chǎn)品含量和外包，從而限制了大規(guī)模生產(chǎn)，過(guò)氧化氫或空氣氧化的收率很低。在文獻(xiàn)報(bào)道的基礎(chǔ)上，已經(jīng)嘗試改進(jìn)現(xiàn)有的使用甲醇作為溶劑的方法，該方法在催化量的三氯化鐵（Ⅲ）的存在下使用氧氣或空氣作為氧化劑來(lái)合成原硫代康康唑。解決了幾乎定量的反應(yīng)。氯化鐵的過(guò)量使用導(dǎo)致三廢，難以回收和氧化產(chǎn)率低的問(wèn)題。研究了催化劑用量，氧氣濃度，反應(yīng)溫度和溶劑用量等因素對(duì)反應(yīng)的影響。[3]

目前，已報(bào)道的丙硫菌唑原藥的合成路線主要是以1-乙?；?1-氯環(huán)丙烷為原料，經(jīng)過(guò)氯化之后取代反應(yīng)引入三氮唑環(huán)，然后與2-氯芐基氯化鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)得到羥基結(jié)構(gòu)，之后再進(jìn)行硫化取代，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物丙硫菌唑。由于現(xiàn)存的幾種合成方法都用到了格氏試劑及格氏反應(yīng)，在反應(yīng)在工業(yè)生產(chǎn)中存在著較高的安全風(fēng)險(xiǎn)，且整體產(chǎn)率較低。[4]

為避免上述問(wèn)題，本文對(duì)丙硫菌唑的合成工藝進(jìn)行研究。實(shí)驗(yàn)表明：以化合物γ-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)過(guò)氯化醇解及關(guān)環(huán)等反應(yīng)合成1-氯-1-甲酸甲酯環(huán)丙烷，再經(jīng)過(guò)與鄰氯苯乙酸甲酯合成1-（1-氯環(huán)丙基）-2-鄰氯苯基乙酮，然后通過(guò)環(huán)氧化反應(yīng)合成2-（1-氯環(huán)丙基）-2-鄰氯芐基環(huán)氧乙烷，接著與水合肼反應(yīng)合成了1-鄰氯苯基-2-（1-氯環(huán)丙基）-2-羥基-3-肼基丙烷，然后與硫氰酸鹽反應(yīng)生成2-[2-（1-氯環(huán)丙基）-3-鄰氯芐基-2-羥丙基]-1，2，4-三唑烷-3-硫酮，最后經(jīng)過(guò)氧化可以得到丙硫菌唑。該方法避免了使用格氏試劑和格氏反應(yīng)，提高了工業(yè)生產(chǎn)的安全性。

1 試劑與儀器

試劑：γ-丁內(nèi)酯（98%，合肥天健化工有限公司），磺酰氯、四丁基溴化銨（99%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司），鄰氯苯乙酸甲酯（98%，江蘇常州后美化工廠），水合肼（99%，上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司）。

儀器：氣相-質(zhì)譜聯(lián)用（Agilent8860/5977B），氣相色譜儀（Agilent8860），高效液相色譜儀（島津LC-16A），核磁共振儀（Bruker400MHz）。

2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果

2.1 1-氯-1-甲酸甲酯-環(huán)丙烷的合成

向裝有溫度計(jì)和機(jī)械攪拌的500mL四口瓶中加入γ-丁內(nèi)酯120g（1.36mol），升溫至120℃，開始緩慢通入氯氣116g（1.63mol），NaOH溶液吸收尾氣，通氯約6h，通氯完畢后，在120℃條件下繼續(xù)攪拌1h。降溫至25℃，加入200mL水洗滌，分出有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH=7，靜置，分出下層有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，得到黃色油狀物195g，產(chǎn)率90%。在0℃、N2保護(hù)條件下，向裝有溫度計(jì)的四口瓶中分別加入上述油狀物195g（1.20mol）、甲醇300mL，然后緩慢滴加磺酰氯202g（1.50mol），滴加完畢后，回流6h。最后降溫至0℃，加水淬滅，用二氯乙烷萃?。?0mL×3），收集有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH=6～7，分出有機(jī)相，干燥，蒸出溶劑，得到177g淡黃色油狀液體，產(chǎn)率：95%。

在裝有溫度計(jì)的三口瓶中分別加入300mL水、68g（1.71mol）氫氧化鈉、3g（9.30mmol）四丁基溴化銨，攪拌均勻，升溫至70℃，緩慢加滴加上述黃色油狀物177g（1.14mol），滴加完畢后，升溫至80℃保溫10min。反應(yīng)結(jié)束，升溫至100℃，蒸出產(chǎn)物，得到147g無(wú)色液體（1-氯-1-甲酸甲酯-環(huán)丙烷），收率為96%。

2.2 1-（1-氯環(huán)丙基）-2-鄰氯苯基乙酮的合成

稱取鄰氯苯乙酸甲酯66g（0.36mol）、四氫呋喃80mL、氫化鈉9g（0.37mol），攪拌溶解，氫化鈉完全溶解后，滴加1-氯-1-甲酸甲酯-環(huán)丙烷50g（0.37mol），升溫至回流，保溫4h，氣相跟蹤，1-氯-1-甲酸甲酯-環(huán)丙烷轉(zhuǎn)化率99%以上，降溫至20℃，加入10%稀鹽酸溶液60mL淬滅反應(yīng)液，加入四丁基溴化銨3g（9.30mol），升溫回流，保溫5h，降至20℃，靜置，分出有機(jī)相，水相用二氯乙烷萃?。?0mL×2），合并有機(jī)相，脫去溶劑，得68g淡黃色液體[1-（1-氯環(huán)丙基）-2-（2-氯苯基）乙酮]，收率為80%。

2.3 2-（1-氯環(huán)丙基）-2-鄰氯芐基環(huán)氧乙烷的合成

向500mL的四口瓶中依次加入100g甲苯、30g二甲硫醚（0.50mol），升溫至35℃，滴加硫酸二甲酯41g（0.33mol），滴加完成后，在35℃下攪拌4h。降溫至10℃，加入65g1-（1-氯環(huán)丙基）-2-（2-氯苯基）乙酮（0.28mol），攪拌0.5h后，分批加入47g氫氧化鉀（0.75mol），并在該溫度下繼續(xù)攪拌2h，然后加入80g水，攪拌，靜置，分出下層水相，有機(jī)相用水洗滌，然后負(fù)壓蒸除有機(jī)溶劑，得到64g黃色油狀物[2-（1-氯環(huán)丙基）-2-（2-氯芐基）環(huán)氧乙烷]，收率為80%。1HNMR（400Hz，DMSO-d6）δ：7.0～7.5（4H，m），3.7（2H，s），3.4（2H，s），1.6（2H，m），1.2～1.4（2H，m）。

2.4 1-鄰氯苯基-2-（1-氯環(huán)丙基）-2-羥基-3-肼基丙烷的合成

向500mL的四口瓶中依次加入甲醇150mL、2-（1-氯環(huán)丙基）-2-（2-氯芐基）環(huán)氧乙烷50g（0.20mol），攪拌降溫至20℃，加入20g碳酸鉀（0.15mol），攪拌均勻，滴加23g水合肼（0.36mol），滴加完畢后，緩慢升溫至70℃，保溫4h。HPLC跟蹤反應(yīng)，原料轉(zhuǎn)化率99%以上，降溫至20℃，加入50mL水，負(fù)壓脫去甲醇，然后加入200mL甲苯、100mL水，攪拌10min，靜置，分出有機(jī)相，水相用甲苯萃取（50mL×2），合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次，靜置，分出有機(jī)相，負(fù)壓脫溶，得到40g黃色油狀物[1-（2-氯苯基）-2-（1-氯環(huán)丙基）-2-羥基-3-肼基丙烷]，收率為72%。

2.5 2-[2-（1-氯環(huán)丙基）-3-鄰氯芐基-2-羥丙基]-1，2，4-三唑烷-3-硫酮的合成

向500mL四口瓶中依次加入乙腈100mL、1-（2-氯苯基）-2-（1-氯環(huán)丙基）-2-羥基-3-肼基丙烷30g（0.12mol），降溫至25℃，滴加甲醛9g（0.12mol），滴加完畢后，攪拌30min，加入硫氰化鈉10g（0.13mol），攪拌10min，控溫10℃以下，加入硫酸18g（98%，0.15mol），保溫2h，HPLC跟蹤至原料轉(zhuǎn)化率99%以上，加入水60mL，升溫至30℃，攪拌30min，減壓抽濾。濾餅加入100mL水，攪拌30min，減壓抽濾，得到38g灰白色固體2-[2-（1-氯環(huán)丙基）-3-鄰氯苯基-2-羥丙基]-1，2，4-三唑烷-3-硫酮，收率為91%。

2.6 丙硫菌唑的合成

向500mL四口瓶中依次加入60g水、56g六水合三氯化鐵（0.21mol），攪拌溶解，降溫至50℃，加入38g的2-（2-（1-氯環(huán)丙基）-3-（2-氯芐基）-2-羥丙基）-1，2，4-三唑硫酮（0.11mol），在50℃下攪拌2h，HPLC跟蹤至原料轉(zhuǎn)化率99%以上，降溫至10℃以下，減壓抽濾，得到36g白色固體（丙硫菌唑），含量99.2%，收率95%。1HNMR（400Hz，DMSO-d6）δ：12.5（bs，1H），7.9（s，1H），7.5～7.6（m，1H），7.3～7.4（m，1H），7.2～7.3（m，2H），4.8（d，J=18.5Hz，1H），4.5（d，J=18.5Hz，1H），4.2（s，1H），3.6（d，J=17.5Hz，1H），3.2（d，J=17.5Hz，1H），0.9～1.0（m，1H），0.8～0.9（m，3H）。

3 結(jié)論

實(shí)驗(yàn)改進(jìn)了丙硫菌唑的合成工藝，降低了生產(chǎn)中使用格氏試劑和格氏反應(yīng)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，避免了苛刻的反應(yīng)條件，提高了丙硫菌唑合成效率。因此，該工藝適用于丙硫菌唑的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 黃華樹，柏亞羅.丙硫菌唑的全球市場(chǎng)與應(yīng)用開發(fā)[J].現(xiàn)代農(nóng)藥，2017，16（06）：45-51.

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