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    中藥治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征療效與安全性的Meta分析*

    2020-03-13 03:09:30司一妹張海龍李宣霖王佳佳王至婉李建生
    關(guān)鍵詞:安慰劑證候中藥

    司一妹,張海龍,3**,李宣霖,王佳佳,王至婉,3,李建生,

    (1. 河南中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院 鄭州 450046;2. 呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心鄭州 450046;3. 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 鄭州 450000)

    阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS),是指患者在睡眠過程中反復出現(xiàn)呼吸暫停和(或)低通氣,臨床表現(xiàn)常見打鼾,鼾聲大且不規(guī)律,夜間有窒息感或憋醒,睡眠紊亂,白天出現(xiàn)嗜睡,記憶力下降,嚴重者出現(xiàn)認知功能下降、行為異常[1-2],是高血壓病[3]、主動脈夾層[4]、胃食管反流[5]、2 型糖尿病[6]等多種疾病的危險因素。有研究表明,在接受重大非心臟手術(shù)的高危成人中,未被識別的嚴重OSAHS顯著增加術(shù)后心血管并發(fā)癥的風險[7]。據(jù)統(tǒng)計,全世界成人OSAHS 發(fā)病率約為2%-4%,年輕人群的發(fā)病率正在增加[8]。在30-70 歲的美國人群中,OSAHS的發(fā)病率達到男性14%和女性5%[9]。未接受治療的OSAHS 患者的5 年死亡率高達11%-13%,全球每天約有3000 例死亡與OSAHS相關(guān)[8]。

    目前,臨床治療OSAHS常用的方法有持續(xù)正壓通氣(Continuous Positive Airway Pressure,CPAP)、手術(shù)、口腔矯正器等[2],尚無療效確切的藥物可以使用,雖然CPAP、手術(shù)等能在一定程度上緩解OSAHS 患者的癥狀,但是因其操作不便、有創(chuàng)性、易復發(fā)、價格高昂等因素,使OSAHS 的治療存在一定局限性,加之無明確的陽性對照藥物,為開展相關(guān)藥物研究療效判定帶來不便。近年來中藥在防治OSAHS 方面凸顯出較好的臨床療效,臨床研究多見報道。因此,本研究系統(tǒng)收集中藥防治OSAHS 的臨床研究文獻,開展系統(tǒng)評價,以期為OSAHS的防治提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 納入標準

    1.1.1 研究類型

    研究類型:中藥治療OSAHS 的隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)。

    1.1.2 研究對象

    研究對象:所有納入研究均需有明確的西醫(yī)診斷標準(如《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011 年修訂版)》等)和中醫(yī)辨證標準(《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標準》等)。

    1.1.3 干預措施

    干預措施包括:對照組的干預措施為安慰劑、健康指導(如控制飲食、運動鍛煉等)或CPAP,試驗組的干預措施包括使用中藥復方、中成藥以及對照組基礎上加用中藥治療。

    1.1.4 結(jié)局指標

    主要結(jié)局指標包括:睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)和Epworth 嗜 睡 評 分(Epworth sleepiness scale,ESS);次要結(jié)局指標包括:最低血氧飽和度(lowest oxygen saturation,LSaO2)、中醫(yī)證候積分。

    1.2 排除標準

    本研究的排除標準:①OSAHS 合并有其他疾病的研究;②試驗組未采用中醫(yī)辨證治療,或(和)采用中藥外的其他中醫(yī)療法(如穴位貼敷、針灸、埋線、拔罐、灌腸等);③隊列研究、病例對照研究、自身對照研究及非人體試驗;④綜述及個案報道等;⑤重復發(fā)表的文獻僅取數(shù)據(jù)較完整的1 篇;⑥未找到全文或者資料無法提取者。

    1.3 文獻收集

    1.3.1 數(shù)據(jù)庫選擇

    外文數(shù)據(jù)庫:Cochrane library、Embase、Pubmed;中文數(shù)據(jù)庫:CNKI、VIP、WANFANG DATA、CBM。文獻發(fā)表時間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2018年04月13日。相關(guān)會議論文、學位論文、文摘、報刊資料在檢索范圍內(nèi)。

    1.3.2 檢索策略

    采用“主題詞”與“自由詞”檢索相結(jié)合的策略,中文檢索詞包括“睡眠呼吸暫停,阻塞性”“阻塞性睡眠呼吸暫?!薄八吆粑系K”“睡眠呼吸暫停綜合征”“OSAS”“OSAHS”;“中醫(yī)”“傳統(tǒng)醫(yī)學”“中藥”“中西醫(yī)”“中草藥”“中西藥”“中成藥”[10];“隨機”。英文檢索詞包 括“Sleep Apnea, Obstructive”“Obstructive Sleep Apnea Syndrome”“OSAHS”“Syndrome, Upper Airway Resistance, Sleep Apnea”“Drugs, Chinese Herbal”“Medicine,Chinese Traditional”等。

    1.4 文獻篩選與資料提取

    由2 名研究員按照納入、排除標準和檢索策略獨立進行文獻檢索、篩選及數(shù)據(jù)提取,例如,在文獻選擇和資料提取過程中,有不確定因素或遇分歧,則通過組內(nèi)討論或與第3 位研究員討論解決,最終確定納入文獻,并制定文獻信息提取表,提取內(nèi)容包括:①納入研究的基本信息;②硏究方法學內(nèi)容:隨機數(shù)列產(chǎn)生方法、隨機數(shù)列分配隱藏、盲法(施盲的具體述)、隨訪、脫落與退出;③干預措施:試驗組和對照組治療方法;④結(jié)局指標。

    1.5 文獻質(zhì)量評價

    本研究采用Cochrane 評價手冊Hand book 5.1.0中“偏倚風險評估”工具進行評價,具體包括:①隨機分配方法;②隨機分配方案隱藏;③對研究者和受試者實施盲法;④對資料收集和分析人員實施盲法;⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑥選擇性報告研究結(jié)果;⑦其他偏倚來源。對于每一篇文獻,基于上述7條作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷,兩名研究人員根據(jù)以上標準和方法進行討論,如有分歧時根據(jù)第三方意見進行協(xié)商達成一致[11]。

    1.6 統(tǒng)計分析

    利用Revman5.3 軟件對數(shù)據(jù)進行Meta 分析。本研究納入的結(jié)局指標均為計量資料,故對效應量采用權(quán)重的均數(shù)差(mean difference,MD)或者標準均數(shù)差(standard mean difference,SMD),以95% 置 信 區(qū) 間(95%confidence interval,95%CI)表示。采用I2指數(shù)進行異質(zhì)性檢驗,當各研究間未發(fā)現(xiàn)顯著異質(zhì)性時,即I2≤50%時,則采用固定效應模型合并分析;當各研究間存在顯著異質(zhì)性,即I2≥50%時,則采用隨機效應模型合并分析。根據(jù)干預措施的不同進行亞組分析:①中藥VS 安慰劑;②中藥+ 健康指導VS 健康指導;③中藥+ CPAP VS CPAP。針對納入研究數(shù)≥10個的結(jié)局指標做漏斗圖分析,檢測是否潛在發(fā)表偏倚的可能。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻檢索及篩選結(jié)果

    共檢索到中文文獻1587 篇,英文文獻109 篇,共計1696 篇。排除重復文獻后剰余1440 篇文獻,通過閱讀標題和摘要,排除1392 篇,剩余48 篇閱讀全文后,確定14 篇文獻符合納入標準,其中1 篇為英文文獻。篩選流程見圖1。

    2.2 納入研究的基本特征

    本研究共納入14 項隨機對照試驗,1095 例OSAHS 患者,其中試驗組546例,對照組549例。納入文獻的研究均在中國進行,最小樣本量56 例,最大樣本量240 例,治療療程2-12 周不等,有2 項研究[14,24]未報道治療療程。14 項RCTs 按照對照措施不同分為3組:單純中藥治療VS 安慰劑組3 項RCTs[12,20,22];中藥+健康指導VS健康指導比較納入7項RCTs[8,13,17-19,21,24];中藥+CPAP VS CPAP 組4 項RCTs[14-16,23]。納入研究的基本特征見表1。

    圖1 文獻篩選流程圖

    2.3 偏倚風險評價

    10 項研究報道了具體的隨機序列的產(chǎn)生方法,其中8 項研究[12-13,15-16,18-21]采用隨機數(shù)字表,2 項研究[8,22]利用計算機隨機代碼完成隨機分配,余4 項研究[14,17,23-24]僅提及“隨機”字眼;2 項研究[18,22]描述了具體的分配隱藏方法,其余研究均未提及;3項研究[18,21-22]提及了實施盲法,其余研究均未報道盲法的使用,僅1 項研究[22]對結(jié)局評價實施盲法,所有研究均報道了預期測量的結(jié)局指標,研究未發(fā)現(xiàn)提前終止實驗的情況。偏倚風險評價結(jié)果見表2。

    表1 納入研究的基本特征

    表2 納入研究的偏倚風險評價

    2.4 Meta分析結(jié)果

    2.4.1 AHI

    13 項研究[8,12-16,18-24]報告了AHI、Meta 分析結(jié)果顯示:在健康指導或CPAP 基礎上聯(lián)合中藥治療在降低AHI方面優(yōu)于單純健康指導或CPAP,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);單純中藥與安慰劑相比,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.06)。(見圖2)

    2.4.2 ESS

    7 項研究[12,14-15,17-19,24]報告了ESS、Meta 分析結(jié)果顯示:單純中藥與安慰劑相比,能有效降低患者ESS評分(MD=1.93,95%CI[0.16,3.70],P=0.03);在健康指導或CPAP 基礎上聯(lián)合中藥治療在降低ESS 評分方面療效優(yōu)于單純健康指導或CPAP 治療,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(見圖3)

    2.4.3 LSaO2

    12 項研究[8,12-17,19,21-24]報告了LSaO2,Meta 分析結(jié)果顯示:在健康指導或CPAP 基礎上聯(lián)合中藥治療在提高LSaO2方面的療效優(yōu)于單純健康指導或CPAP 治療,差異均有統(tǒng)計學意義(P < 0.05);單純中藥與安慰劑相比,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.08)。(見圖4)

    2.4.4 中醫(yī)證候積分

    6 項研究[13,17-18,21-22,24]報告了中醫(yī)證候積分,Meta 分析結(jié)果顯示:健康指導聯(lián)合中藥治療在改善中醫(yī)證候積分方面的療效優(yōu)于單純健康指導,差異有統(tǒng)計學意義(SMD = 1.09,95%CI[0.68,1.51],P < 0.00001);單純中藥與安慰劑相比,差異無統(tǒng)計學意義(P = 0.70)。(見圖5)

    2.4.5 安全性及不良反應

    9 項研究[13,16-22,24]報道了安全性評價或不良反應,其中2 項研究[17,19]共報道了3 例試驗組受試者治療初期的輕微胃腸道反應,余均未見報道有嚴重不良反應發(fā)生,顯示中藥治療OSAHS有較好的安全性。

    2.4.6 發(fā)表偏倚分析

    13項研究[8,12-16,18-24]報道了AHI,制作漏斗圖檢測發(fā)表偏倚,結(jié)果顯示有6個研究點分布在漏斗圖之外,且各研究點左右分布不對稱,提示可能存在發(fā)表偏倚,見圖6;12 項研究[8,12-17,19,21-24]報道了LSaO2,制作漏斗圖檢測發(fā)表偏倚,結(jié)果顯示研究點左右分布不對稱,且有2 個研究點在漏斗圖之外,提示可能存在發(fā)表偏倚[25],見圖7。

    3 討論

    本研究的Meta 分析結(jié)果顯示:與安慰劑對比,單純中藥治療能降低AHI、ESS 評分,提高LSaO2,但僅在ESS 評分方面顯示出差異有統(tǒng)計學意義;而在健康指導或CPAP 基礎上聯(lián)合中藥治療較單純應用健康指導或CPAP 在降低OSAHS 患者的AHI 及ESS 評分、提高LSaO2、改善中醫(yī)證候積分方面療效更優(yōu),差異有統(tǒng)計學意義。納入的研究中僅報道了3例試驗組受試者治療初期的輕微胃腸道反應,余均未見報道有嚴重不良反應發(fā)生,提示中藥治療有較好的安全性。

    圖2 中藥治療OSAHS患者AHI的森林圖

    圖3 中藥治療OSAHS ESS的森林圖

    圖4 中藥治療OSAHS LSaO2的森林圖

    圖5 中藥治療OSAHS中醫(yī)證候積分的森林圖

    圖6 AHI漏斗圖

    AHI 和 LSaO2均 可 由 多 導 睡 眠 檢 測(polysomnography,PSG)測定,臨床上應用廣泛,目前的臨床實踐指南規(guī)定使用AHI 和LSaO2來診斷和分類OSA 的嚴重程度[2,26-29],本研究根據(jù)干預措施不同進行亞組分析,結(jié)果顯示在降低AHI 和提高LSaO2方面,在健康指導或CPAP 基礎上應用中藥治療的療效均優(yōu)于單純健康指導或CPAP;但與安慰劑相比,單純應用中藥治療雖能降低AHI、提高LSaO2,但其差異無統(tǒng)計學意義,可能與納入研究樣本量較少相關(guān)。

    ESS 被設計用于預測白天過度嗜睡(excessive daytime sleepiness,EDS)[30],一項亞洲人群的回顧性橫斷面研究顯示在OSA 患者中EDS 的發(fā)現(xiàn)率為87.2%[31],有研究顯示ESS 對OSA 的預測具有一定價值[32],本研究的Meta 分析結(jié)果顯示,不論是與安慰劑相比,或是在健康指導或CPAP 基礎上應用中藥治療,均可降低患者ESS 評分,提示中藥治療可能改善患者EDS癥狀,提高生活質(zhì)量。

    采用中醫(yī)證候積分的方法評價中醫(yī)藥在改善癥狀與體征方面的療效,已成為中醫(yī)臨床療效評價普遍采用的結(jié)局指標之一,中文核心期刊、國內(nèi)SCI收錄期刊中RCTs的證候積分應用率分別為32.0%、28.6%,國內(nèi)學者在國內(nèi)RCTs 中采用證候積分的比例分別為32.0%[33],例如,于得海等[34]以中醫(yī)證候積分為結(jié)局指標,評價清肺化痰湯聯(lián)合NIPPV 治療痰熱郁肺型AECOPD 的中醫(yī)證候療效,本研究以中醫(yī)證候積分作為評價指標之一,Meta 分析結(jié)果顯示在改善中醫(yī)證候積分方面,在健康指導基礎上加用中藥治療的療效優(yōu)于單純健康指導;與安慰劑相比,單純中藥治療雖能降低OSAHS 患者中醫(yī)證候積分,但差異無統(tǒng)計學意義。

    圖7 LSaO2漏斗圖

    根據(jù)OSAHS 打鼾、嗜睡等主要臨床表現(xiàn),當屬祖國醫(yī)學“鼾眠”“嗜睡”“嗜臥”“鼻鼾”“但欲寐”等范疇?!端貑?逆調(diào)論篇》[35]載:“不得臥而息有音者,是陽明之逆也,足三陽者下行,今逆而上行,故息有音也?!倍鄬俦咎摌藢嵵C,標實以痰濁貫穿始終,漸而瘀血內(nèi)生,痰瘀并重互結(jié),并兼見痰濁化熱為患;本虛以肺、脾、腎虛衰為主[36]。中醫(yī)藥辨證治療OSAHS 凸顯出較好的臨床療效,顏敏等[37]對中醫(yī)藥治療OSAHS 進行系統(tǒng)評價結(jié)果顯示,在一般健康指導或CPAP 治療基礎上加用中醫(yī)藥治療,在改善患者PSG 指標中的AHI、LSaO2以及ESS評分方面有一定療效。在其基礎上,本研究對近年來的報道的RCTs 進行Meta 分析,干預措施較前增加了單純中藥治療與安慰劑的療效比較,并將中醫(yī)證候積分作為評價指標之一,更加系統(tǒng)的評價對中藥治療OSAHS 的療效及安全性,為中藥治療OSAHS提供高級別的循證證據(jù)。

    本研究也存在一定的局限性:①由于檢索條件的限制,難免存在漏檢一些未公開發(fā)表的會議論文和灰色文獻,使得本次Meta 分析可能遺漏一些潛在的數(shù)據(jù),進而導致本研究的效應降低;②本次研究所納入文獻研究結(jié)果均為陽性,均有統(tǒng)計學意義,可能漏掉陰性的研究結(jié)果,從而出現(xiàn)發(fā)表偏倚[38];③納入研究的患者來自于門診或住院患者,未很好地控制混雜因素,可能存在一定的選擇性偏倚;④納入研究雖均為RCT,但納入的研究中,只有1 項研究實施了雙盲,未能較好的控制實施偏倚。

    因此,本研究結(jié)論尚需進一步開展大樣本、多中心、方法科學的高質(zhì)量臨床試驗進行驗證。

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