乙嘧酚磺酸酯的合成

宋國盛，侯 靜，李斌棟

（南京理工大學化工學院，南京 210094）

小麥白粉病是一種常見病害，小麥一旦感染，產(chǎn)量就會大幅度下降。因此，開發(fā)新型、高效、作用機制獨特的殺菌劑尤為重要。而嘧啶類化合物因其具有良好的生物活性，在醫(yī)藥及農(nóng)藥領(lǐng)域被廣泛應用[1]，其中包括抗增殖[2]、抗癌[3]、抗病毒[4]、抗菌[5]、殺蟲[6]等。

乙嘧酚磺酸酯（bupirimate）屬于內(nèi)吸性嘧啶類殺菌劑，由英國帝國化學工業(yè)集團（ICI）研發(fā)，對植物白粉病藥效顯著，在小麥等禾谷類農(nóng)作物以及觀賞植物上使用較多?；瘜W名稱：5-正丁基-2-乙基胺基-6-甲基嘧啶-4-基二甲基胺基磺酸酯；分子式：C13H24N4O3S；分子量：316.42；CAS登錄號：41483-43-6；為白色偏淡黃色臘狀固體；熔點：50～51℃；結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 乙嘧酚磺酸酯的結(jié)構(gòu)式

筆者在現(xiàn)有的文獻[7-9]基礎(chǔ)上，以乙胺、單氰胺等為起始原料，經(jīng)加成、中和、環(huán)合、酯化4步反應合成目標化合物乙嘧酚磺酸酯。具體合成路線見圖2。

圖2 乙嘧酚磺酸酯的合成路線

1 材料與方法

1.1 主要試劑及儀器

主要試劑：乙胺水溶液（68%～72%），分析純；單氰胺水溶液（50%），分析純；2-正丁基乙酰乙酸乙酯，工業(yè)級；N,N-二甲胺基磺酰氯，工業(yè)級。

主要儀器：WRS-1B數(shù)字熔點儀，上海精密科學儀器有限公司；Bruker AvanceⅢ500MHz核磁波譜儀，德國布魯克公司；Nicolet IS 10傅里葉變換紅外光譜儀，美國賽默飛世爾公司；Agilent 1200高效液相色譜儀，美國安捷倫公司；Shimadzu LC-MS TI TOF液質(zhì)聯(lián)用儀，日本島津公司。

1.2 關(guān)鍵中間體的合成步驟

1.2.1N-乙基胍硫酸鹽的合成

將裝有攪拌機械、溫度計、冷凝管的100 mL四口燒瓶置于冰水浴中，加入19.3 g（0.3 mol）乙胺水溶液，攪拌下緩慢滴加10.0 g（0.1 mol）濃硫酸（98%），滴加完畢后，升溫至35℃，勻速滴加16.8 g（0.2 mol）單氰胺水溶液，滴加完畢后，保溫反應1 h，待反應結(jié)束后，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶，烘干得白色顆粒狀晶體19.7 g，收率72%，非水滴定法測得含量96%。熔點：250～252℃，ESI-MS：m/z=88［M＋1］＋。

IR（KBr）ν：3 319、3 245、3 115、1 675、1 615、1 479、1 061 cm-1。

1H NMR（500 MHz，D2O）δ：3.18-3.13（m，3H）、1.15-1.12（t，2H）ppm。

13C NMR（125 MHz，D2O）δ：156.69、36.30、13.27 ppm。

1.2.2 5-正丁基-2-乙基胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶的合成

在裝有攪拌機械、溫度計、回流冷凝器的250 mL四口燒瓶中，依次加入10.4 g（0.037 mol）N-乙基胍硫酸鹽、3.25 g（0.078 mol）固體氫氧化鈉及50 mL甲苯，于50℃下攪拌1 h，不做任何處理，直接升溫至回流溫度，開始滴加13.3 g（0.07 mol）2-正丁基乙酰乙酸乙酯，滴加完畢后，繼續(xù)保持回流溫度反應2 h。待反應結(jié)束后將反應液冷卻至室溫，加入稀硫酸調(diào)節(jié)反應液至pH=7，攪拌30 min，析出淡黃色固體，抽濾后，將濾液靜置分層，收集上層有機相，減壓蒸除有機溶劑，合并淡黃色固體，用丙酮進行洗滌，抽濾烘干，得到白色固體12.3 g。反應收率84%，產(chǎn)物含量98%。熔點：160～161℃，ESI-MS：m/z=210［M＋1］＋。

IR（KBr）ν：3 249、2 954、2 926、2 870、1 644、1 585、1 373、1 332、1 242、1 140、1 045、974、876、824、790、769、730 cm-1。

1H NMR（500 MHz，DMSO）δ：10.44（s，1H）、6.02（s，1H）、3.20-3.14（m，2H）、2.21-2.16（t，2H）、2.00（s，3H）、1.27-1.18（m，4H）、1.04-1.01（t，3H）、0.84-0.81（t，3H）ppm。

13C NMR（125 MHz,DMSO）δ：163.16、160.90、151.98、111.86、35.28、31.43、24.86、22.64、21.96、15.17、14.37 ppm。

1.2.3 乙嘧酚磺酸酯的合成

在裝有攪拌機械、溫度計、回流冷凝器的250 mL四口燒瓶中，依次加入10.2 g（0.048 mol）5-正丁基-2-乙基胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶、8.4 g（0.1 mol）碳酸氫鈉及50 mL甲苯，升溫至回流溫度，開始滴加9.7 g（0.067 mol）N,N-二甲胺基磺酰氯，保溫反應8 h。待反應結(jié)束后，將反應液冷卻至50℃左右，水洗2次，靜置分層，減壓蒸餾得到淡黃色油狀液體，用石油醚精制后，得到白色偏淡黃色臘狀固體13.7 g。反應收率91%，產(chǎn)物含量97%。熔點：48～51℃，ESI-MS：m/z=317［M＋1］＋。

IR（KBr）ν：3 414、2 959、2 924、2 856、1 613、1 573、1 531、1 448、1 369、1 369、1 194、1 161、958、758、722 cm-1。

1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ：4.95（s，1H）、3.42-3.36（m，2H）、3.04（s，6H）、2.48-2.45（m，2H）、2.33（s，3H）、1.47-1.32（m，4H）、1.21-1.18（t，3H）、0.94-0.91（s，3H）ppm。

13C NMR（CDCl3，125 MHz）δ：169.30、163.15、159.76、110.33、38.78、36.37、31.66、24.72、22.64、21.83、14.84、13.93 ppm。

2 結(jié)果與討論

2.1 N-乙基胍硫酸鹽含量的測定

以乙胺及單氰胺作為原料，取代了硫脲，避免了污染環(huán)境的硫醇生成。采用非水滴定分析法中的高氯酸-冰乙酸標準溶液測定了其含量。

N-乙基胍硫酸鹽含量P的計算公式如下。

式中：c為高氯酸-冰乙酸標準溶液的濃度，mol/L；V1為滴定樣品所消耗的標準溶液的體積，mL；V0為滴定空白試樣所消耗的標準溶液的體積，mL；M為待測樣N-乙基胍硫酸鹽的摩爾質(zhì)量，g/mol；m為待測樣N-乙基胍硫酸鹽的質(zhì)量，g。

2.2 乙嘧酚磺酸酯的液相譜圖

高效液相色譜檢測條件：檢測波長240 nm，流動相為水＋乙腈（體積比40∶60），柱溫30℃，流速1.2 mL/min，進樣量20 μL。乙嘧酚磺酸酯的保留時間為7.838 min。乙嘧酚磺酸酯的液相譜圖見圖3。

圖3 乙嘧酚磺酸酯的液相譜圖

3 結(jié) 論

本文以乙胺和單氰胺為起始原料，經(jīng)加成、中和、環(huán)合、酯化4步反應合成了乙嘧酚磺酸酯，總收率可達55%，純度可達97%。該方法原料廉價，反應條件溫和，操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。