非免疫缺陷成人重癥腺病毒B組55型肺炎1例

張謹(jǐn) 趙大海

人類腺病毒(HAdV)是雙鏈DNA病毒，其血清型、病毒毒力、入侵機體的部位和宿主因素不同，引起的臨床癥狀不同。呼吸道腺病毒感染常見于嬰幼兒，非免疫缺陷的成年人出現(xiàn)腺病毒肺炎的幾率較小，且早期的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多以發(fā)熱、咳嗽、氣促等癥狀起病。引起非免疫缺陷成人腺病毒肺炎的血清型包括B組的3型、7型、11型、14型、35型，C組的1型，E組的4型，現(xiàn)報道1例非免疫缺陷重癥腺病毒肺炎罕見基因型，并相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

臨床資料

患者男性，26歲，漢族，常居于上海，銷售人員。因發(fā)熱伴咳嗽、痰血10余天，加重伴胸悶3天，于2019年3月6日入院。患者入院前20天受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，畏寒寒戰(zhàn)，最高體溫40.2℃，伴咳嗽、咳黃色血性痰，無胸悶胸痛、盜汗、消瘦、惡心嘔吐等伴隨癥狀。2019-02-24于上海某院予頭孢西丁、左氧氟沙星抗感染治療3天，后仍有發(fā)熱，2019-02-27入住安徽某醫(yī)院，輔檢WBC 3.72×109/L，L 0.88×109/L PLT 92 ×109/L，ESR 4 mm/h，CRP 64.90 mg/L，ALT 59 U/L，予頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合左氧氟沙星抗感染、氨溴索祛痰等治療，體溫仍反復(fù)，同時出現(xiàn)胸悶、呼吸困難、痰血增多，2019年3月6日就診于我科。

體格檢查：T:39.6℃，P:96次/分，R：30次/分，血壓：90/58 mmHg,咽部充血，聽診右下肺呼吸音低，雙肺可聞及濕性啰音，余查體陰性。

輔助檢查:WBC:3.98×109/L，N:80% ，L:12.8% ，PLT:99×109/L，CRP 99.5mg/L，K：3.2mmol/L，Na:131.3mmol/L，ALT：59U/L ，AST：119U/L，ALB：27.4g/L，BUN:6.21mmol/L, LDH 1220 U/L,PCT:0.605pg/mL,IL-6:49.7pg/mL,血氣分析：PH 7.488,PaO258mmHg,PaCO228.0mmHg,SB 1.1mmol/L,BE 2mmol/L,SaO292%, 03-07胸部CT(圖1A)示雙肺炎癥。

治療經(jīng)過：患者入院后完善檢查，初步診斷重癥社區(qū)獲得性肺炎，予利奈唑胺聯(lián)合莫西沙星、奧司他韋抗感染治療，效果不佳，03-09完善肺泡灌洗液及血清第二代基因測序，結(jié)果提示為腺病毒55型感染(圖2:血清及肺泡灌洗液基因檢測結(jié)果)，最終診斷非免疫缺陷成人重癥腺病毒B組55型肺炎，03-11更換抗感染方案為更昔洛韋250mg q12h,第二天開始體溫逐漸下降，03-13復(fù)查胸部CT(圖1B)示病灶較前有所吸收，體溫逐漸降至正常，呼吸困難好轉(zhuǎn)，03-19復(fù)查胸部CT(圖1C)示病灶較前明顯吸收，咳嗽、痰血、胸悶癥狀均較前好轉(zhuǎn)，03-20辦理出院，出院后繼續(xù)口服更昔洛韋 0.5g tid，04-15復(fù)查胸部CT(圖1D)病灶基本吸收。

圖1A 2019-03-07胸部CT 圖1B 2019-03-13胸部CT

圖1C 2019-03-19胸部CT 圖1D 2019-04-15胸部CT

討 論

腺病毒是腺病毒科的線狀雙鏈DNA病毒，可引起上、下呼吸道、結(jié)膜和胃腸道的感染，主要通過接觸和暴露于受污染的環(huán)境而傳播，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的基因型至少有70個，歸A-G 7個亞屬，不同基因型的組織嗜力、致病性等不同[1]。腺病毒肺炎好發(fā)于嬰幼兒，常見血清型包括B組的3型、7型、11型、14型、35型，C組的1型，E組的4型，發(fā)病率約占社區(qū)獲得性肺炎的4.8%，從起病至就診中位時間為4～5天，常表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咽痛、流涕等普通感冒樣癥狀[2]。查體胸部聽診有異常，多數(shù)伴有發(fā)熱、低氧和咽部充血[3]。該患者病程中有發(fā)熱、咳嗽，伴有痰血，患者在抗生素治療效果不佳后，出現(xiàn)進(jìn)行性低氧血癥，臨床表現(xiàn)與上述癥狀相似。

圖2 患者血清及肺泡灌洗液基因檢測結(jié)果

多數(shù)腺病毒感染具有自限性，在免疫功能受損的患者中(包括器官移植受者、人類免疫缺陷病毒患者和先天性免疫缺陷患者)，常發(fā)生嚴(yán)重和播散性的感染，80%以上的腺病毒肺炎發(fā)生在4歲以下兒童，因為兒童缺乏完整的體液免疫系統(tǒng)。非免疫缺陷成人腺病毒肺炎的暴發(fā)較少見，但近年來國內(nèi)也有報道，多發(fā)生在長期居住于護(hù)理院或醫(yī)院病房的老人或軍隊中。55型是一種新型腺病毒，人群普遍易感，故具有較強的傳染性，易于大范圍傳播和感染。

HAdV-55是中國、西班牙、土耳其、以色列和新加坡報道的一種新命名的病毒，被稱為B-11和B-14型的重組病毒，該病毒耐低溫性強，侵襲力強，故冬春季節(jié)是高發(fā)季節(jié)，且預(yù)后差，可導(dǎo)致非免疫缺陷的成人和兒童發(fā)生嚴(yán)重肺炎甚至死亡[4]。王辰等的研究顯示，HAdV-55是中國社區(qū)獲得性肺炎發(fā)病的主要病原體之一[5]，我國HAdV-55肺炎首次爆發(fā)于2006年的中國陜西省岐山縣[6]，隨后關(guān)于HAdV-55的報告逐漸增加，2012年初，河北某軍營發(fā)生一起55型腺病毒感染暴發(fā)疫情，總暴露人數(shù)3400人，發(fā)病人數(shù)661人，重癥病例6人[7]。對美國4個州發(fā)生的病毒性急性呼吸道感染進(jìn)行分析，HAdV B-55感染的病死率為5%[8]。HAdV B-55在朝鮮軍人中也曾引起嚴(yán)重肺炎。有觀點認(rèn)為，過度擁擠或生理和心理壓力的增加是成人感染HAdV B-55的因素之一[9]。

腺病毒肺炎影像學(xué)表現(xiàn)為肺紋理增粗、紊亂，進(jìn)展期以雙肺實變影、斑片影及毛玻璃影等多見，通常不累及整個葉或段，以下葉居多，常伴小葉間隔增厚、馬賽克征、樹芽征、支氣管充氣征等，可合并有胸腔積液、氣胸、縱隔氣腫和皮下氣腫，影像學(xué)進(jìn)展迅速，重癥患者1～2天內(nèi)病灶即可有明顯變化。不同的影像學(xué)表現(xiàn)與臨床特征具有相關(guān)性，影像學(xué)變化的程度和范圍與臨床表現(xiàn)有不同水平的相關(guān)性[10]。腺病毒肺炎的病理改變表現(xiàn)為(細(xì))支氣管炎和間質(zhì)性肺炎，特征性改變是細(xì)胞核內(nèi)含有嗜堿性包涵體的斑點細(xì)胞。

腺病毒感染的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學(xué)特征，由于大多數(shù)病毒感染臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果相似，故確診仍需依靠病原學(xué)證據(jù)，目前常用的病原學(xué)檢測方法主要有咽拭子定量PCR檢測腺病毒核酸陽性，血清腺病毒特異性IgM抗體陽性或急性期與恢復(fù)期雙份血清標(biāo)本55型腺病毒IgG抗體滴度升高4倍以上[11]，但由于對標(biāo)本采集、保存、時限等要求高，往往陽性率比較低。近年來，隨著第二代基因檢測(NGS)技術(shù)的成熟，對病毒、細(xì)菌等的檢出率較高[12]，在臨床上越來越得到重視。本例患者在經(jīng)驗性抗感染治療失敗且常規(guī)病毒檢測陰性后，及時送檢血清及肺泡灌洗液的第二代基因檢測，均檢出HAdV-55，從而為臨床診療帶來關(guān)鍵性線索，最終患者經(jīng)過抗病毒治療痊愈。

重癥腺病毒肺炎診斷的標(biāo)準(zhǔn)為符合重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病原學(xué)陽性，重癥腺病毒肺炎患者出現(xiàn)的肺內(nèi)并發(fā)癥，包括呼吸衰竭、胸腔積液、氣胸、肺不張，肺外并發(fā)癥有電解質(zhì)紊亂、膿毒癥休克、心肌損害、中毒性腦病等[13]。該患者入院后出現(xiàn)氧合指數(shù)低、多肺葉浸潤、白細(xì)胞減少、血小板減少，符合重癥肺炎診斷，另血清及肺泡灌洗液均檢出HAdV-55，免疫功能正常，故診斷非免疫缺陷成人重癥腺病毒B組55型肺炎。

治療上，腺病毒肺炎主要以抗病毒、對癥支持和免疫調(diào)節(jié)治療為主，目前尚無經(jīng)FDA批準(zhǔn)的腺病毒感染治療方法，55型感染的治療也是如此。陳娜娜[14]等的研究表明更昔洛韋對腺病毒復(fù)制具有一定抑制作用，本例患者在確診后使用更昔洛韋治療，最終痊愈，但其具體作用機制仍需進(jìn)一步研究。有研究提示早期床旁持續(xù)血液凈化可能有助于改善病情。丙種球蛋白能夠中和抗體，調(diào)節(jié)免疫，促進(jìn)疾病恢復(fù)，病程初期使用具有一定療效[15]。關(guān)于糖皮質(zhì)激素的使用存在爭議，短期內(nèi)靜脈大量使用糖皮質(zhì)激素療法對于改善中毒癥狀及減少肺部滲出有益[16]。該患者在確診HAdV-55感染后，立即予更昔洛韋抗病毒治療，同時予補液、營養(yǎng)支持等對癥處理，患者體溫恢復(fù)正常，病灶明顯吸收。

盡管腺病毒肺炎的臨床特點已得到證實，但HAdV呼吸道感染患者病毒檢出率仍較低。雖然以往的報道表明，在較長時間內(nèi)可以從體液中檢測出HAdV，但由于樣本量小、方法多樣，其普遍性和可靠性受到限制,故臨床上在肺炎病人普通抗感染治療無效，應(yīng)考慮合并腺病毒感染，在傳統(tǒng)病毒檢測方法結(jié)果為陰性時，必要時可考慮第二代基因測序。