2019新型冠狀病毒肺炎研究進(jìn)展

秦紅亞 劉瑞娟 苗健龍 周金花 馬書梅 張影影

自2019年12月下旬，不明原因肺炎迅速蔓延，中國疾控中心立即開展了流行病學(xué)和病因調(diào)查[1]。隨后高福團(tuán)隊(duì)鑒定出一種新型冠狀病毒為病原體[2]，世界衛(wèi)生組織將其命名為2019年新型冠狀病毒(2019-nCoV)，目前該病毒又有了新的命名：SARS-COV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2),由其引發(fā)的疾病命名為2019冠狀病毒病(Corona Virus Disease-9，COVID-19)，受感染患者多累及肺部，因此國家衛(wèi)生健康委員會(huì)將其引起的肺炎命名為新型冠狀病毒肺炎(新冠肺炎，NCP)，并將COVID-19列為《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，采取甲類傳染病的預(yù)防及控制措施。截至2020年2月14日24時(shí)，全國累計(jì)報(bào)告確診病例66492例，累計(jì)死亡病例1523例。此外，多個(gè)國家已報(bào)道確診患者，大多數(shù)涉及生活在武漢或訪問武漢的人們，已經(jīng)明確了人與人之間可以傳播[3]。本文匯總了截止目前為止國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于COVID-19的相關(guān)文章，對COVID-19的病原學(xué)、流行病學(xué)，臨床特征，胸部影像學(xué)及藥物治療進(jìn)行分析、綜述，以助全面認(rèn)識及正確應(yīng)對COVID-19。

病原學(xué)

冠狀病毒是一種有包膜的單股正鏈RNA病毒，呈圓形或橢圓形，常為多形性，因病毒包膜上有向四周伸出的突起，形如花冠而得名。冠狀病毒通常與人類的急性呼吸道感染有關(guān)，是比較復(fù)雜的一類病原體。嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒(MERS-CoV)是可引起人類嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的人畜共患病原體[4]，曾在世界范圍內(nèi)傳播，受到國際廣泛關(guān)注。高福團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SARS-COV-2與MERS-CoV和SARS-CoV基因特征不同，是一種新型的冠狀病毒，屬于冠狀病毒科的輪狀病毒亞屬，是感染人類的冠狀病毒家族的第七個(gè)成員[2]。對于SARS-COV-2的理化特性目前尚未明確，當(dāng)前普遍認(rèn)為其對紫外線和熱敏感，乙醚等脂溶劑可有效滅活，氯己定效果差[5]。SARS-COV-2為RNA病毒，在疾病發(fā)生、發(fā)展過程中可能出現(xiàn)變異，從而增加疫情防控難度。

流行病學(xué)

傳播是傳染病生物學(xué)和流行病學(xué)的中心原則，對于許多病毒而言，發(fā)病過程中的關(guān)鍵步驟之一就是從動(dòng)物到人類的跳躍。SARS-COV-2與分離自云南的中菊頭蝠冠狀病毒有96%的核苷酸相似性[6]，起源可追溯到中國武漢的海鮮批發(fā)市場，蝙蝠可能是該病毒的原始宿主，市場上出售的動(dòng)物可能是中間宿主[7]，其人畜共患能力尚待探究。目前所見傳染源主要是SARS-COV-2感染的患者，無癥狀感染者也可能成為傳染源。經(jīng)呼吸道飛沫和接觸傳播是主要的傳播途徑[5]，SARS-COV-2具有與SARS-CoV類似的S蛋白結(jié)構(gòu)，能夠與人類的細(xì)胞受體——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II(ACE2)結(jié)合感染細(xì)胞[6]，有研究顯示ACE2在肺及小腸組織表達(dá)尤其豐富[8]，2020-02-13中國疾控中心人員從確診患者糞便中分離出2株新型冠狀病毒，證明糞便中確有活病毒存在，更提示我們SARS-COV-2有經(jīng)糞口傳播的可能性。是否可經(jīng)氣溶膠或母嬰傳播亦需進(jìn)一步明確。從目前播散速度看其人際間傳播能力較強(qiáng)，人群普遍易感[5]。通過進(jìn)一步研究SARS-COV-2與ACE2的親和力可能能夠驗(yàn)證其傳播能力。中國疾控中心首次調(diào)查發(fā)現(xiàn)此病毒平均潛伏期約為5.2天，最長未超過14天，基本再生數(shù)(RO)估計(jì)為2.2[1]，預(yù)測了SARS-COV-2的傳染性，為人類認(rèn)識SARS-COV-2的流行病學(xué)特征提供了第一手資料，但基于病患的增加及國家的一系列防控措施，流行病學(xué)數(shù)據(jù)可能會(huì)不斷更新。應(yīng)當(dāng)繼續(xù)監(jiān)測更多患者的流行病學(xué)特征，密切調(diào)查該病毒來源及中間宿主，關(guān)注其未來的進(jìn)化方向、適應(yīng)能力、傳播能力和途徑，對疫情防控具有重要指導(dǎo)作用。

臨床表現(xiàn)

高福團(tuán)隊(duì)報(bào)道了3例首批發(fā)現(xiàn)的不明原因肺炎患者，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽伴胸部不適[2]。黃朝林教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了41名首批確診COVID-19患者的臨床特征，感染癥狀包括發(fā)熱、干咳、全身無力等表現(xiàn)，上呼吸道癥狀并不突出；但在SARS-CoV感染者中常見的腹瀉等胃腸道癥狀，在COVID-19患者中不顯著[9]。Chen N等回顧性分析了99例COVID-19患者的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)99名患者中發(fā)燒、咳嗽者較多，皆占患者總數(shù)50%以上，呼吸急促占31%，肌肉疼痛占11%，亦有精神錯(cuò)亂、頭痛、喉嚨痛、流涕、胸痛表現(xiàn)，腹瀉、惡心和嘔吐患者較少[10]。以上我們可以看到，常見的癥狀即發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、乏力，可伴有上呼吸道癥狀，COVID-19診療快速建議指南(標(biāo)準(zhǔn)版)指出發(fā)熱為典型癥狀[11]。需要注意的是輕癥患者可無陽性癥狀及體征,一部分重癥、危重癥患者中可出現(xiàn)中低熱，甚至無明顯發(fā)熱[5，11]。ACE2在腸道高表達(dá)提示病毒首發(fā)表現(xiàn)消化道癥狀是可能存在的，袁國勇教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道的6例病人中有2例出現(xiàn)明顯消化道癥狀[3]；美國的首例確診患者報(bào)告了咳嗽伴惡心、嘔吐及大便異常[12]，隨著疫情擴(kuò)散及病例數(shù)量增多，COVID-19患者有出現(xiàn)不典型癥狀為首發(fā)表現(xiàn)可能，對于此類患者應(yīng)做到“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”，避免漏診。發(fā)病早期多數(shù)患者外周血白細(xì)胞總數(shù)可正常或減少，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，超敏-C反應(yīng)蛋白增高，降鈣素原正常[5]。經(jīng)過初步臨床觀察，COVID-19重癥患者可出現(xiàn)IL-6，TNF-a，IFN-γ等促炎性細(xì)胞因子的顯著升高[13,14]，具有細(xì)胞因子風(fēng)暴的特征。細(xì)胞因子風(fēng)暴的目的是激活免疫系統(tǒng)到達(dá)極限進(jìn)一步攻擊病毒，但易使免疫系統(tǒng)失控出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)及重要臟器損傷，比如重癥COVID-19患者腎損害多見，且發(fā)病早[10]，因此有必要監(jiān)測患者炎癥指標(biāo)評估病情變化?；颊哐逯邪准?xì)胞介素-2受體(IL-2R)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)表達(dá)水平可能有助于預(yù)測COVID-19的嚴(yán)重程度及預(yù)后，兩者高表達(dá)提示病情重、預(yù)后差[14]，也為進(jìn)一步研究特異性抗體中和細(xì)胞因子從而防止病情惡化及死亡提供依據(jù)。

影像學(xué)表現(xiàn)

CT影像學(xué)檢查為強(qiáng)推薦的輔助診斷方式[11]。早期因肺水腫及透明膜形成，肺泡間隔毛細(xì)血管擴(kuò)張充血，CT多呈現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)的單個(gè)或散在磨玻璃密度影，可呈斑片狀、團(tuán)狀，其內(nèi)可見支氣管充氣征，肺泡腔內(nèi)液體滲出和小葉間隔間質(zhì)水腫后也可呈實(shí)變影、結(jié)節(jié)影、小葉內(nèi)間隔增厚及間質(zhì)性改變等多種形態(tài)，病灶多累及中外肺野、胸膜下區(qū)(如圖1)[15]。王衛(wèi)國等分析了14例早期病例，發(fā)現(xiàn)部分患者臨床癥狀與CT表現(xiàn)存在時(shí)間上的差異(如圖2)[16]。部分患者早期病灶密度淡，范圍小，胸片顯示易漏診，建議有條件者胸部CT取代胸片檢查。進(jìn)展期因肺泡腔內(nèi)聚集大量滲出液導(dǎo)致肺泡及間質(zhì)水腫進(jìn)一步加重，纖維素樣滲出使肺泡融合。CT表現(xiàn)為由早期的小片影發(fā)展為融合大片的實(shí)變影、單發(fā)病變發(fā)展為多發(fā)病變(如圖3)，其內(nèi)可見充氣支氣管征[11,15,16]，結(jié)節(jié)周圍病變可有“暈征”病灶內(nèi)可見細(xì)網(wǎng)格影(細(xì)血管網(wǎng))，有的病變有“反暈征”，病變部位多在雙肺中下葉胸膜下，胸腔積液少見。重癥期患者雙肺彌漫性磨玻璃影或?qū)嵶冇埃裳杆龠M(jìn)展為“白肺”，可見有肺纖維化(如圖4)[12]。臨床可表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，同時(shí)可繼發(fā)細(xì)菌、真菌等病原菌感染。此期病變進(jìn)展快，病情危重，少部分患者可吸收消散，可遺留有纖維條索影[5，11，15]。綜上，新冠肺炎的胸部CT特征性改變即胸膜下或外周的磨玻璃影或暈征，多伴支氣管通氣征。

藥物治療

目前尚無特效疫苗及抗病毒藥物，疫苗研發(fā)有其周期及規(guī)律，短期無法應(yīng)用于臨床。指南推薦可試用α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋[5，11]，α-干擾素能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫力，洛匹那韋是一種人類免疫缺陷病毒1(HIV-1)蛋白酶抑制劑，具有廣譜抗病毒活性，利托那韋可以抑制洛匹那韋代謝從而增加其血藥濃度，因此洛匹那韋通常與利托那韋聯(lián)合使用。2003年SARS期間香港學(xué)者發(fā)現(xiàn)洛匹那韋聯(lián)合利托那韋對比利巴韋林單藥治療可降低ARDS發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)[17]。早期應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋抗冠狀病毒可降低患者病死率和減少糖皮質(zhì)激素用量，晚期應(yīng)用無顯著療效[18]。因此，臨床工作中對于確診的COVID-19早期患者盡早應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋或許獲益更大，但其療效及安全性仍存在爭議，需進(jìn)一步評估。Holshue報(bào)道了美國首例確診患者病情惡化后嘗試性給予靜脈注射瑞姆昔韋(Remdesivir)，發(fā)現(xiàn)瑞姆昔韋可能對抑制SARS-COV-2有良好效果[12]。瑞姆昔韋是一種正在研發(fā)的新型核苷酸類似物，在MERS-CoV的治療上瑞姆昔韋聯(lián)合β-干擾素的效果優(yōu)于洛匹那韋/利托那韋[19]，目前已在國內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)評估其在COVID-19的治療上的效果。2020-02-04李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)在武漢公布最新研究成果：阿比朵爾、達(dá)蘆那韋能夠有效抑制SARS-COV-2，是治療COVID-19中的一項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)。目前應(yīng)用于臨床的多為廣譜抗病毒藥物，治療效果多需實(shí)踐評估。對于抗菌藥物應(yīng)當(dāng)避免盲目使用，尤其是聯(lián)合廣譜抗菌藥物[5，11]。糖皮質(zhì)激素的使用存在爭議，應(yīng)根據(jù)患者病情酌情使用[5]，適量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能夠減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺部病變吸收，但亦應(yīng)該注意到大劑量糖皮質(zhì)激素會(huì)延緩SARS-COV-2的清除，且有一定的不良反應(yīng)發(fā)生率[11]。免疫球蛋白是人體中提純而來的血液制品，含有大量抗體，與抗原相互作用可中和及殺死細(xì)菌、病毒，大劑量作用下還能清除人體中免疫復(fù)合物，與抗病毒藥物合并使用，可提高對某些嚴(yán)重病毒性疾病感染的療效，因此免疫球蛋白應(yīng)用于COVID-19的治療中值得臨床推廣。COVID-19患者體內(nèi)可有天然抗體，有條件情況下有必要考慮恢復(fù)期血漿治療。SARS-COV-2的S蛋白具有獨(dú)特的弗林蛋白酶樣切割位點(diǎn)(RRAR)[20]，在研究其致病性及開發(fā)疫苗等藥物等方面具有潛在意義。此外我們還應(yīng)注意到SARS-COV-2能夠與ACE2結(jié)合，為藥物研發(fā)提供了方向。對于合并高血壓患者在降壓藥物的選擇上應(yīng)考慮避免使用ACEI/ARB類藥物?；颊叱４嬖诮箲]恐懼情緒，治療過程中應(yīng)加強(qiáng)對患者的心理疏導(dǎo)[11]。

圖1 新冠肺炎患者首次胸部CT檢查的各種影像學(xué)表現(xiàn)[15]

a)雙肺散在磨玻璃影，可見血管充血、增粗、穿行; b)雙肺胸膜下節(jié)段性磨玻璃影，可見血管充血、增粗、穿行; c)左下肺胸膜下實(shí)變影伴支氣管充氣征; d)右肺大片磨玻璃影，可見小葉內(nèi)間隔增厚,右側(cè)少量胸腔積液; e)雙肺磨玻璃影、實(shí)變影，可見支氣管充氣征及纖維化病灶； f)與e為同一病例，可見縱隔淋巴結(jié)增大。

圖2 早期胸部CT表現(xiàn)不典型的新冠肺炎患者的胸部CT演變過程[16]

a)早期胸部CT，未見異常影像學(xué)改變，b)5天后復(fù)查，出現(xiàn)左下肺局限性磨玻璃影，伴支氣管充氣征。c-d) 10天后復(fù)查,表現(xiàn)為雙肺散在磨玻璃影，左下肺實(shí)變。

圖3 一名33歲女性新冠肺炎患者的胸部CT進(jìn)展過程[15]

a-b)首次胸部CT呈雙肺下葉團(tuán)片狀磨玻璃影，c-d)3天后復(fù)查可見范圍擴(kuò)大，伴實(shí)變及小葉間隔增厚，e-f)8天后復(fù)查呈現(xiàn)融合的大片磨玻璃影及實(shí)變影，可見葉間胸膜增厚。

圖4 一名53歲男性新冠肺炎患者的胸部CT進(jìn)展過程[15]

a)首次胸部CT見右肺下葉小片狀高密度影；b)3天復(fù)查CT見不規(guī)則磨玻璃影；c-d)6天復(fù)查見多發(fā)淡薄磨玻璃影，提示較前明顯進(jìn)展；e-f)10天復(fù)查見雙肺多發(fā)斑片狀磨玻璃影，伴實(shí)變及纖維條索影；g-i)14天復(fù)查見“白肺”表現(xiàn)，伴支氣管充氣征；j-l)治療后有所吸收。

結(jié) 語

綜上所述，人們對SARS-COV-2已經(jīng)有了一定的了解，SARS-COV-2是一種新型冠狀病毒，此病毒的流行病學(xué)尚未完全清楚，需要進(jìn)一步調(diào)查。感染后典型癥狀為發(fā)熱、乏力、干咳、呼吸困難等，有出現(xiàn)不典型癥狀為首發(fā)表現(xiàn)可能。治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測炎癥指標(biāo)，避免過度炎癥反應(yīng)。典型的胸部CT表現(xiàn)即胸膜下或外周的磨玻璃影或暈征，多伴支氣管通氣征。其影像學(xué)表現(xiàn)變化較快，病變可短時(shí)間內(nèi)增多或減少，因此復(fù)查間隔時(shí)間應(yīng)較普通肺炎更短，早期(病變不穩(wěn)定時(shí))建議2-3天復(fù)查。隨著確診及疑似病例的逐漸增多及核酸檢測的滯后性、醫(yī)療資源的缺乏，是否用CT代替核酸檢測診斷COVID-19成為探討話題，應(yīng)該清楚的是在疫情爆發(fā)期間，核酸檢測陰性情況下仍需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、相關(guān)檢查及醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)綜合評估，避免遺漏疑似病人，造成更大范圍的擴(kuò)散。及時(shí)有效的治療措施尤為重要，目前尚無特效疫苗及抗病毒藥物，希望在發(fā)揮出已知的藥物療效基礎(chǔ)上能夠篩選出更多有效藥物，盡早研發(fā)出疫苗及特異性藥物。適時(shí)使用免疫球蛋白及抗菌藥物，合理使用糖皮質(zhì)激素，同時(shí)應(yīng)不忘心理治療。目前針對COVID-19有許多問題亟待發(fā)現(xiàn)及解決，我們必須認(rèn)識到COVID-19給人類帶來極大挑戰(zhàn)，了解和控制疫情刻不容緩！