[BMim]Im催化的高效合成苯偶姻的綠色合成*

成樂琴，張躍偉，王兆東

(吉林化工學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院，吉林 吉林 132022)

隨著綠色化學(xué)理念不斷地深入人心，利用有機小分子催化有機反應(yīng)成為構(gòu)建C-C鍵重要合成策略，也是綠色化學(xué)發(fā)展的重要方向。氮雜卡賓類離子液體是一類功能強大的有機小分子催化劑，可以介導(dǎo)種類繁多的有機反應(yīng)[1-2]。氮雜卡賓類離子液體催化劑由于其反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好、獨特的溶解性、可循環(huán)利用等優(yōu)勢[3-4]，已被廣泛用于各類重要的有機合成反應(yīng)中，如安息香縮合[5]，硝基烯反應(yīng)[6]，C-H活化反應(yīng)[7]等。

苯偶姻是通過安息香縮合所得的一種重要的藥物合成中間體和重要的有機化工原料，如抗癲癇藥物二苯基乙內(nèi)酰脲及二苯基乙二酮肟等均用苯偶姻為原料合成[8]：由苯偶姻氧化得到的苯偶酰[9]和乙?；玫降谋脚家鰡熙10]在高分子固化光敏劑、藥物合成、多微孔有機聚合材料中有廣泛應(yīng)用；另外，苯偶姻及衍生物苯偶酰、乙酰安息香還可以用于咪唑類、噁唑類和喹喔啉類雜環(huán)化合物的合成。例如Jaiprakash[11]、Kidwai[12]、李寶志[13]等以苯偶姻、苯偶酰、苯偶姻單酯等合成了咪唑類衍生物，孫繼奎等[14]以糠偶姻為原料合成了噁唑衍生物，吳小云[15]、程琥[16]等以苯偶姻的衍生物苯偶酰為原料合成了喹喔啉衍生物(見圖1)。

圖1 苯偶姻在藥物和化學(xué)工業(yè)中的應(yīng)用Fig.1 Application of benzoin in pharmaceutical and chemical industries

隨著人們對環(huán)境的日益重視及環(huán)保意思的提升，如何通過反應(yīng)過程的綠色化(采用綠色原料、綠色溶劑、綠色催化劑)[17-18]、或簡化合成路線、縮短反應(yīng)時間(快速反應(yīng))[19-20]、提高反應(yīng)收率等方式減少環(huán)境污染已經(jīng)成為有機合成的重要研究方向。安息香縮合反應(yīng)最初由KCN作催化劑[21]，逐漸被VB1和氮雜環(huán)卡賓為代表的環(huán)境友好型催化劑所代替[22-24]。本文以氮雜環(huán)卡賓離子液體[BMim]Im為催化劑，通過單因素實驗和正交實驗對苯偶因的合成條件進(jìn)行優(yōu)化，實驗結(jié)果表明，是一種簡便的綠色合成方法。

1 實 驗

1.1 試劑與儀器

苯甲醛(使用前重新進(jìn)行蒸餾)、四氫呋喃(THF)、氫氧化鈉、咪唑、N-甲基咪唑、溴代正丁烷均為分析純試劑。

熔點測定用全自動熔點儀(MP420)；紅外分析采用Perkinelmer公司Spectrum One紅外光譜儀，核磁分析采用Bruker BioSpin GmbH核磁共振儀。

1.2 實驗原理

(1) 離子液體[BMim]Im的合成實驗原理

圖2 離子液體[BMim]Im的合成原理Fig.2 Synthetic principle of ionic liquid [BMim]Im

(2)苯偶姻的合成實驗原理

圖3 苯偶姻的合成反應(yīng)機理Fig.3 Synthesis mechanism of benzoin

1.3 實驗方法

[BMim]Br和[BMim]Im參考文獻(xiàn)[25]制備。

1.3.1 [BMim]Br的制備

取4.6 g(0.05 mol)N-甲基咪唑于圓底燒瓶中預(yù)熱至70 ℃，緩慢滴加6 mL溴代正丁烷，繼續(xù)加熱回流4 h。反應(yīng)結(jié)束后，每次用12 mL乙酸乙酯洗滌3次，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)乙酸乙酯，并在60 ℃ 下真空干燥15 h，得到中間體1-丁基-3-甲基咪唑溴化物[BMim]Br。

1.3.2 [BMim]Im的制備

取3.4 g(0.05 mol)咪唑于圓底燒瓶中，加入7.5 mL飽和氫氧化鉀的乙醇溶液，室溫攪拌反應(yīng)30 min后加入11.3 g(0.05 mol)[BMim]Br反應(yīng)3 h，再加入2.5 mL乙醚繼續(xù)反應(yīng)30 h。反應(yīng)結(jié)束，減壓過濾除去KBr，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，60 ℃真空干燥箱中干燥15 h，得到黃色液體[BMim]Im。

1.3.3 單因素實驗優(yōu)化[BMim]Im催化苯甲醛的安息香縮合反應(yīng)

取25 mL圓底燒瓶，依次加入一定量的[BMim]Im、新蒸苯甲醛、THF、NaOH溶液，放入轉(zhuǎn)子，裝上回流冷凝管，在300 rpm轉(zhuǎn)速下加熱反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)混合物冷至室溫，繼續(xù)置于冰水中使固體析出完全，減壓過濾，用蒸餾水洗至白色，干燥，得苯偶姻粗品，稱重，并計算收率。產(chǎn)物用95%乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，用全自動熔點儀測熔點，用紅外光譜儀進(jìn)行紅外光譜測定，用Bruker BioSpin GmbH核磁共振儀(400 MHz)測定產(chǎn)物的1H-NMR。

1.3.4 正交實驗優(yōu)化安息香縮合反應(yīng)

在單因素實驗基礎(chǔ)上，選取堿的用量(A)、溶劑的用量(B)、反應(yīng)溫度(C)、反應(yīng)時間(D)為考察因素，根據(jù)L9(34)正交表設(shè)計實驗，因素水平表見表1。

表1 因素水平表Table 1 Factors and levels

2 結(jié)果與討論

2.1 單因素實驗優(yōu)化安息香縮合反應(yīng)

2.1.1 堿的濃度對安息香縮合反應(yīng)的影響

為了考察堿的濃度對苯甲醛安息香縮合反應(yīng)的影響，固定催化劑[BMim]Im用量0.25 g (0.001 mol)、苯甲醛5 mL (0.02 mol)、反應(yīng)溶劑THF 15 mL條件下，分別緩慢加入0.5 mL 20%、30%、40%、50%、60%的NaOH水溶液，在300 rpm和55 ℃反應(yīng)5 min。反應(yīng)結(jié)果見表2。

表2 堿的濃度對安息香縮合反應(yīng)的影響Table 2 Effect of alkali concentration on condensation reaction of benzoin

由表2可以看出，堿的濃度太低時，由于[BMim]Im離子液體不容易形成N-雜環(huán)卡賓，不能催化安息香縮合反應(yīng)，苯偶姻收率為零；隨著堿的濃度的增加，[BMim]Im離子液體形成碳負(fù)離子能力的增加，收率逐漸提高，當(dāng)堿的濃度為50%時收率達(dá)到最高值，而繼續(xù)增加堿的濃度時，苯甲醛的Cannizzaro反應(yīng)等副反應(yīng)的影響，收率反而下降。

2.1.2 堿的用量對安息香縮合反應(yīng)的影響

為了考察堿的用量對苯甲醛安息香縮合反應(yīng)的影響，其他條件不變情況下，分別加入0.3、0.5、0.7、0.9、1.1、1.3 mL 50% NaOH水溶液，在300 rpm和55 ℃反應(yīng)5 min。反應(yīng)結(jié)果見表3。

表3 堿的用量對安息香縮合反應(yīng)的影響Table 3 Effect of amounts of alkali on condensation reaction of benzoin

安息香縮合反應(yīng)受堿的用量影響非常顯著，隨著NaOH溶液用量的增加，N-雜環(huán)卡賓生成效率提升，苯偶姻的收率顯著地提高，當(dāng)NaOH用量增加到1.1 mL時，收率達(dá)到最高84.42%。

2.1.3 溶劑的用量對安息香縮合反應(yīng)的影響

表4 溶劑的用量對安息香縮合反應(yīng)的影響Table 4 Effect of amount of solvent on condensation reaction of benzoin

溶劑對安息香縮合反應(yīng)產(chǎn)物有一定的影響。溶劑用量太少，不利于反應(yīng)物分子均勻分散；溶劑用量過多，稀釋了反應(yīng)物的濃度，使N-雜環(huán)卡賓中間體與苯甲醛分子間的碰撞減少，反應(yīng)速度減慢。由表4可知，最佳溶劑用量為15 mL。

2.1.4 反應(yīng)溫度對安息香縮合反應(yīng)的影響

為了考察反應(yīng)溫度對苯甲醛安息香縮合反應(yīng)的影響，在其他條件不變情況下，分別在45、50、55、60、65 ℃溫度下，300 rpm反應(yīng)5 min，結(jié)果見表5。

表5 反應(yīng)溫度對安息香縮合反應(yīng)的影響Table 5 Effect of reaction temperature on condensation reaction of benzoin

從表5可以看出，反應(yīng)溫度在45～60 ℃范圍內(nèi)收率逐漸升高，進(jìn)一步提高反應(yīng)溫度，收率反而有所下降。這是因為反應(yīng)溫度越高，提供的能量越大，反應(yīng)速度越快，收率就越高；但反應(yīng)溫度超過60 ℃時，產(chǎn)物的顏色加深，收率有所降低，可能是因為溫度升高，苯偶姻氧化生成黃色的苯偶酰所致。因此60 ℃是制備苯偶姻的適合的反應(yīng)溫度。

2.1.5 反應(yīng)時間對安息香縮合反應(yīng)的影響

為了考察反應(yīng)時間對苯甲醛安息香縮合反應(yīng)的影響，在其他條件不變情況下，在300 rpm和60 ℃反應(yīng)3、4、5、6、7 min，實驗結(jié)果見表6。

表6 反應(yīng)時間對安息香縮合反應(yīng)的影響Table 6 Effect of reaction time on condensation reaction of benzoin

從表6可以看出，反應(yīng)時間由3 min到4 min苯偶姻的收率急劇增大，反應(yīng)5 min達(dá)到最大值87.88%，進(jìn)一步延長反應(yīng)時間，收率略有下降，說明生成的苯偶姻有一部分轉(zhuǎn)化成其他副產(chǎn)品，因此反應(yīng)時間為5 min比較合適。

本次統(tǒng)計的189篇論文中，獨著或與人合著2篇（含）以上的作者有27人，表明國內(nèi)圖書館與MOOC相關(guān)問題的研究人員在數(shù)量上已經(jīng)初具規(guī)模。武漢大學(xué)信息管理學(xué)院黃如花教授立足于其在中國大學(xué)MOOC平臺上開設(shè)的“信息檢索”MOOC課程、南開大學(xué)圖書館張立彬研究館員依托2016年度國家社會科學(xué)基金重點項目“網(wǎng)絡(luò)時代開放教育資源引進(jìn)與利用中的知識產(chǎn)權(quán)問題研究”和2015年度天津市哲學(xué)社會科學(xué)規(guī)劃重點項目“MOOC背景下的圖書館應(yīng)對策略研究”，在本次統(tǒng)計的作者發(fā)文量中并列第一，獨著或與人合著論文數(shù)量均為8篇。

2.1.6 催化劑的用量對安息香縮合反應(yīng)的影響

為了考察催化劑的用量對苯甲醛安息香縮合反應(yīng)的影響，在其他條件不變情況下，分別加入0.15、0.25、0.35、0.45、0.55 g [BMim]Im離子液體，在300 rpm和60 ℃反應(yīng)5 min。實驗結(jié)果見表7。

表7 催化劑的用量對安息香縮合反應(yīng)的影響Table 7 Effect of amount of catalyst on condensation reaction of benzoin

催化劑的作用是可以降低反應(yīng)活化能，使反應(yīng)更易、更快進(jìn)行。由表7可以看出，催化劑的用量在0.15～0.25 g范圍內(nèi)苯偶姻的收率有明顯提高，但繼續(xù)增加催化劑的用量，收率并沒有提高，而且有少量下降，因此催化劑的用量為0.25 g比較合適。

2.2 正交實驗

在單因素實驗基礎(chǔ)上，選擇堿的用量(A)、溶劑的用量(B)、反應(yīng)溫度(C)、反應(yīng)時間(D)為考察因素，根據(jù)L9(34)正交表設(shè)計實驗，進(jìn)行[BMim]Im催化苯甲醛安息香縮合反應(yīng)條件的進(jìn)一步優(yōu)化，正交實驗結(jié)果見表8。

正交實驗結(jié)果表明，[BMim]Im催化苯甲醛的安息香縮合反應(yīng)最優(yōu)反應(yīng)條件為A2B3C2D1，即堿的用量1.1 mL、溶劑的用量20 mL、反應(yīng)溫度60 ℃、反應(yīng)時間3 min，該最優(yōu)條件在以上正交實驗中并未出現(xiàn)，因此按照優(yōu)化條件進(jìn)行了三次驗證實驗，平均收率為89.48%，高于正交表中出現(xiàn)的最高收率88.72%，RSD為1.05%，說明重復(fù)性較好。

表8 正交實驗結(jié)果Table 8 Results of orthogonal experimental

2.3 苯偶姻的結(jié)構(gòu)分析

2.3.1 苯偶姻的熔點測定

苯偶姻粗品經(jīng)95%乙醇重結(jié)晶得白色針狀結(jié)晶。純化后的苯偶姻經(jīng)干燥、研細(xì)，利用全自動熔點儀(MP420)同時測定熔點，四次熔點平均值為135.1～136.2 ℃，與苯偶姻的熔點文獻(xiàn)值[3]相符。

2.3.2 苯偶姻的紅外光譜分析

重結(jié)晶的苯偶姻利用KBr壓片法進(jìn)行了紅外光譜分析。

圖3 苯偶姻的紅外光譜分析圖Fig.3 Infrared spectrum analysis of benzoin

由圖3的紅外光譜圖可見，3415.0和3378.6 cm-1出現(xiàn)了-OH 伸縮振動吸收峰；3100～3010 cm-1出現(xiàn)了苯環(huán)上的Ar-H伸縮振動吸收峰；2932.2 cm-1出現(xiàn)芳環(huán)α位-CH的不對稱伸縮振動吸收峰；1679.6 cm-1出現(xiàn)C=O的伸縮振動吸收峰；1594.9、1577.5、1491.5 cm-1和1448.9 cm-1處四個吸收峰為芳環(huán)骨架振動；1092.3 cm-1處為仲醇的C-O的伸縮振動吸收峰；755.1和704.6 cm-1處出現(xiàn)了單取代苯的伸縮振動吸收峰，說明該化合物即為苯偶姻。

2.3.3 苯偶姻核磁氫譜分析

圖4是苯甲醛安息香縮合產(chǎn)物的核磁共振氫譜,化學(xué)位移δ4.55(d,J=8.0, 1H)和5.95 ppm(d,J=8.0, 1H)的兩個二重峰相互偶合，分別是處于羰基鄰位的-CH-和-OH氫的吸收峰。苯偶姻有兩個苯環(huán)，其中一個苯環(huán)連有羰基吸電子基，因羰基吸電子作用引起的去屏蔽效應(yīng)，該苯環(huán)上的氫化學(xué)位移向低場移動，而另一個苯環(huán)相當(dāng)于連有烷基，化學(xué)位移變化不大，由此可見，最低場的三組峰是與羰基相連苯環(huán)上的氫核磁共振信號，其中化學(xué)位移δ7.91 ppm(d,J=7.6, 2H)的峰裂分成二重峰，說明鄰位碳原子有一個氫與之偶合，說明是苯環(huán)上的2位和6位H的吸收峰，δ7.39 ppm(t,J=7.6, 2H)的峰裂分成三重峰，說明鄰位有兩個氫與之偶合，為苯環(huán)上的3位和5位H的吸收峰；δ7.51 ppm(t,J=7.2, 1H)的峰裂分成三重峰，說明鄰位有兩個氫與之偶合，為苯環(huán)上的4位H的吸收峰，而δ7.29 ppm (m, 5H)處的多重峰是另外一個苯環(huán)2’-6’位置5個氫的核磁共振信號峰，各氫的化學(xué)位移及裂分情況與苯偶姻的文獻(xiàn)值[5]相符，進(jìn)一步證明該化合物為苯偶姻。

圖4 苯偶姻的核磁共振氫譜分析圖Fig.4 Proton magnetic resonance analysis of benzoin

3 結(jié) 論

芳香醛的安息香縮合反應(yīng)中最常見的是VB1催化法，反應(yīng)時間大多在1.5～2 h，收率大多在60%～80%之間[11-13]。本文研究了氮雜環(huán)卡賓離子液體[BMim]Im催化的苯甲醛快速安息香縮合反應(yīng)，通過反應(yīng)條件的優(yōu)化，60 ℃溫度下只需攪拌反應(yīng)3 min就可獲得89.4%的苯偶姻產(chǎn)品，與VB1催化的苯甲醛的安息香縮合反應(yīng)相比，不僅收率提高，重現(xiàn)性好，而且苯偶姻的合成效率提高了數(shù)十倍。本方法操作簡單、反應(yīng)時間短、收率高、環(huán)境友好，有利于苯偶姻的工業(yè)化生產(chǎn)。