鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合烏司他丁對急性肺損傷患者的影響*

程德山 劉梅 解梓琛 孫克玉#

（1 上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院 上海201199；2 復旦大學附屬閔行醫(yī)院 上海201199）

急性肺損傷（ALI）是一種常見于嬰幼兒的呼吸道疾病，病因為多種復雜因素或直接或間接對毛細血管內(nèi)皮細胞及肺泡上皮細胞造成損傷，導致肺泡水腫及彌漫性肺間質(zhì)，進而導致患者并發(fā)急性低氧性呼吸功能不全[1]。有研究發(fā)現(xiàn)[2]，ALI 病理特征主要為通氣/血流比例失調(diào)、肺容積降低、肺部炎癥反應失控及肺順應性減弱，因此，予以有效手段控制患者炎癥反應及改善患者肺通氣功能意義重大。鹽酸戊乙奎醚是新型抗膽堿藥物，不僅可松弛氣管平滑肌，減少黏液分泌，改善肺通氣功能，還對肺部炎癥具有重要調(diào)節(jié)作用。烏司他丁作為蛋白酶抑制劑，在改善微循環(huán)和抑制炎癥反應方面均有較好表現(xiàn)。本研究采用鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合烏司他丁治療ALI，取得了顯著療效?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年9 月～2018 年6 月我院收治的急性肺損傷患者120 例，按治療方式的不同分為干預組和對照組各60 例。對照組男35 例，女25 例；年齡36～65 歲，平均（50.86±4.25）歲。干預組男33 例，女27 例；年齡38～61 歲，平均（49.15±3.61）歲。兩組患者一般資料比較無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。納入標準：（1）符合《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的診斷和治療指南》相關標準；（2）生存時間≥7 d；（3）受傷至入住重癥監(jiān)護室（ICU）時間≤24 h；（4）近3 個月內(nèi)無免疫抑制藥或激素服藥史；（5）患者家屬自愿簽署知情同意書。排除標準：（1）術前有嚴重肝腎功能障礙者；（2）妊娠或哺乳期婦女，不能配合實驗者；（3）合并肺部疾病或肺動脈高壓者；（4）青光眼或?qū)嶒炗盟庍^敏者；（5）心功能不全尚未糾正者。

1.2 治療方法 兩組患者入院時均給予常規(guī)治療：營養(yǎng)支持、對癥治療、預防感染、機械通氣和氧療。對照組在此基礎上加用鹽酸戊乙奎醚（國藥準字H20020606）治療，首次肌肉注射4～6 mg，隨后每12小時注射1 次，每次3 mg。干預組在對照組基礎上加用烏司他?。▏帨首諬19990132）治療，2 次/d，每次2 萬U/kg 靜脈滴注。兩組患者均連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標 （1）分別于治療前后清晨采集患者空腹靜脈血6 ml，37℃水浴孵育20 min，低速離心10 min，分離血清，提取血清置于-70℃冰箱中保存待檢，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定法測定白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平；同上述方法于治療前及治療后12 h、48 h 采集患者血清并測定超敏C 反應蛋白（hs-CRP）水平。試劑盒均購置于上海紀寧實業(yè)有限公司。（2）于治療前及治療后12 h、48 h 采用北京普朗醫(yī)療PL2200 全自動血氣分析儀對患者氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）進行測定，以上述同樣方法采集患者血清，并采用上海寰熙MP180 化學發(fā)光免疫分析儀檢測患者治療前及治療后12 h、48 h 降鈣素原（PCT）水平。（3）比較兩組患者治療前后肺損傷評分（LIS）、急性生理和慢性健康狀況評分（APACHEⅡ）。LIS 評分＞2.5 分為重度肺損傷，0.1～2.5 分為輕、中度損傷，0 分為肺部無損傷。

1.4 統(tǒng)計學方法 用SPSS19.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以表示，用t 檢驗，計數(shù)資料用率表示，用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組TNF-α、 IL-8、 IL-6 水平比較 治療前兩組TNF-α、IL-8、IL-6 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后干預組TNF-α、IL-8、IL-6 水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組TNF-α、IL-8、IL-6 水平比較（ng/L

表1 兩組TNF-α、IL-8、IL-6 水平比較（ng/L

IL-6治療前 治療后干預組對照組組別 n TNF-α治療前 治療后60 60 tP 203.52±53.86 199.03±50.21 0.47 0.63 72.85±14.86 93.87±21.25 6.28 0.00 IL-8治療前 治療后79.96±11.66 84.01±14.03 1.72 0.09 49.78±7.96 56.10±11.32 5.26 0.00 74.31±12.03 73.16±11.06 0.55 0.59 37.96±6.87 42.86±8.95 3.36 0.00

2.2 兩組PCT、PaO2/FiO2、hs-CRP 水平比較 治療前兩組PCT、PaO2/FiO2、hs-CRP 比較無顯著性差異（P＞0.05）；治療后12 h、48 h 干預組hs-CRP 和PCT低于對照組，PaO2/FiO2高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組PCT、PaO2/FiO2、hs-CRP 水平比較

表2 兩組PCT、PaO2/FiO2、hs-CRP 水平比較

PCT（μg/L）治療前 治療后12 h 治療后48 h干預組對照組組別 n hs-CRP（mg/L）治療前 治療后12 h 治療后48 h PaO2/FiO2（mm Hg）治療前 治療后12 h 治療后48 h 60 60 tP 33.03±5.78 32.87±6.89 0.138 0.891 26.97±5.69 30.31±6.69 2.946 0.004 10.98±2.77 13.85±4.89 3.956 0.001 147.33±27.95 149.98±31.03 0.492 0.624 229.89±30.86 200.35±28.36 5.459 0.001 326.65±35.78 310.06±32.15 2.672 0.009 7.38±3.12 7.26±2.91 0.218 0.828 6.82±2.58 7.78±2.36 2.127 0.036 4.49±1.61 6.49±2.01 6.016 0.000

2.3 兩組APACHEⅡ、LIS 評分比較 治療前兩組APACHEⅡ和LIS 評分比較無顯著性差異（P＞0.05）；治療后干預組APACHEⅡ和LIS 評分均顯著低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組APACHEⅡ、LIS 評分比較（分

LIS治療前 治療后干預組對照組組別 n APACHEⅡ治療前 治療后60 60 tP 30.98±7.96 29.96±8.01 0.65 0.52 10.89±3.76 14.96±5.83 21.29 0.00 2.68±0.69 2.73±0.71 0.39 0.70 1.35±0.29 1.73±0.51 5.02 0.00

3 討論

ALI 為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的主要表現(xiàn)形式，多因感染等肺內(nèi)、外疾病和嚴重創(chuàng)傷，致使肺間質(zhì)、肺泡性肺水腫及微血管滲透性增加等，臨床中行大創(chuàng)傷手術患者是該病的高發(fā)人群，疾病致死率已近5 成，若在后期恢復過程中患者因恢復環(huán)境問題造成感染，死亡率可達9 成。目前臨床上對ALI發(fā)病機制尚不清楚，也無特效治療手段[3]。為防止炎癥因子持久過度釋放，使機體炎癥水平呈進行性上升，形成“瀑布樣”連續(xù)反應，導致患者通氣/血流比例失調(diào)、彌散功能下降、肺順應性降低和肺容積減少等情況的出現(xiàn)，有學者提出以控制炎癥反應、改善缺氧和機體微循環(huán)為切入點，對患者進行積極的治療，改善患者低氧血癥[4]。因此，大多數(shù)學者認為控制ALI 病情進展，降低患者死亡率的關鍵在于以有效手段降低機體炎癥水平及改善低氧血癥[5]。鹽酸戊乙奎醚是一種新型選擇性抗膽堿藥，可阻斷乙酰膽堿受體，抑制微血管通透性，調(diào)控胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度，解除支氣管平滑肌痙攣勢。該藥還可促超氧化物歧化酶激活，抑制氧自由基及內(nèi)皮細胞間黏附分子表達，抑制機體炎癥反應，進而達到控制肺部炎癥介質(zhì)水平的目的。目前臨床中為提升患者整體療效，降低患者死亡率，聯(lián)合用藥已逐漸被廣大醫(yī)師所接受?；诖?，本研究在采用鹽酸戊乙奎醚治療ALI 的基礎上加用烏司他丁，以期發(fā)揮烏司他丁對多種蛋白酶、糖和脂水解酶的抑制作用，更直接高效地減輕患者炎癥介質(zhì)水平。

ALI 是一種炎癥反應伴隨著疾病發(fā)生、發(fā)展全過程的疾病，因此通過分析患者血清炎癥介質(zhì)變化，可從微觀血清學角度對藥物療效進行證實[6]。TNF-α是由巨噬細胞、單核細胞分泌的重要炎癥介質(zhì)，高水平的TNF-α，可促進中性粒細胞活性表達，增強其對血管內(nèi)皮的黏附性。PCT 可作為感染性全身炎癥反應的標記物。IL-8 是趨化因子家族的一員，可促進炎癥反應進程。IL-6 是一種細胞因子，屬于白介素的一種，是纖維母細胞、T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、上皮細胞、角質(zhì)細胞以及多種瘤細胞所產(chǎn)生。hs-CRP 是運用超敏感檢測手段，以更加精確檢測CRP，從而更加精確的反映組織損傷、急性炎癥的敏感指標。本研究結(jié)果顯示，治療后，干預組hs-CRP、PCT、IL-6、IL-8 和TNF-α 均顯著低于對照組，PaO2/FiO2高于對照組（P＜0.05）。表明鹽酸戊乙奎醚和烏司他丁可抑制肺泡巨噬細胞表面分子受體活性，進而減少患者單肺通氣時炎癥反應，同時還可改善患者氧合及通氣能力。

在臨床治療過程中，宏觀臨床癥狀的改善往往對疾病療效的判定也十分重要。本研究結(jié)果顯示，治療后，干預組APACHEⅡ和LIS 評分均顯著低于對照組（P＜0.05）。說明鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合烏司他丁可更好控制肺功能損傷，降低患者死亡率，但此結(jié)論尚有待進一步前瞻性或大樣本研究予以證明。