多沙唑嗪在輸尿管下段結(jié)石的應(yīng)用研究

盧凱 陳智慧 鄧有強(qiáng) 葉紹強(qiáng) 駱峰 羅惠蘭

【摘要】目的 評(píng)估多沙唑嗪對(duì)輸尿管下段結(jié)石的療效及安全性。方法 收集136例新發(fā)輸尿管下段單發(fā)結(jié)石患者的臨床資料，根據(jù)其服用的排石藥物分為多沙唑嗪聯(lián)合五淋化石丸組（A組）70例和單用五淋化石丸組（B組）66例。A組使用多沙唑嗪4 mg、每日1次，聯(lián)合五淋化石丸5粒、每日3次，B組僅使用五淋化石丸5粒、每日3次。記錄2組患者的結(jié)石排出時(shí)間、排出率、止痛藥物使用率及用量、外科手術(shù)率及不良反應(yīng)。結(jié)果 與B組相比，A組患者的結(jié)石排出率較高、排出時(shí)間較短、止痛藥使用率及用量較低、轉(zhuǎn)外科手術(shù)率也較低（P均< 0.05）。A組中年齡≤40歲、男性患者和直徑≤6 mm的結(jié)石排出率均高于B組（P均< 0.05）。2組患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。結(jié)論 多沙唑嗪可有效促進(jìn)輸尿管下段結(jié)石的排出，且安全性高。

【關(guān)鍵詞】輸尿管結(jié)石;多沙唑嗪;五淋化石丸;療效

【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and safety of doxazosin in the treatment of lower ureteral calculi. ?Methods Clinical data of 136 cases of newly-diagnosed lower ureteral calculi were retrospectively analyzed. All patients were divided into doxazosin （4 mg Qd） combined with Wulin fossil pills （5 grains Tid） group （group A， n = 70） and Wulin fossil pills （5 grains Tid） group （group B， n = 66）. The stone excretion time， stone excretion rate， utilization rate and dose of analgesic drugs， operation rate and incidence of adverse events were recorded between two groups. ?Results In group A， the stone excretion rate was significantly higher， the stone excretion time was remarkably shorter， the utilization rate and dose of analgesic drugs were considerably lower and the operation rate was significantly lower than those in group B （all P < 0.05）. In group A， the stone excretion rates in patients aged ≤ 40 years， male and stone diameter ≤ 6 mm were significantly higher compared with those in group B （all P < 0.05）. The incidence rate of adverse events did not significantly differ between two groups （P > 0.05）. ?Conclusion Doxazosin is effective and safe in the treatment of lower ureteral calculi.

【Key words】Ureteral calculi;Doxazosin;Wulin fossil pills;Efficacy

我國(guó)是世界上三大泌尿系結(jié)石高發(fā)地區(qū)之一，結(jié)石的發(fā)病率為1% ～ 5%，南方地區(qū)的結(jié)石發(fā)病率高達(dá)5% ～ 10%，年新發(fā)病例約為（150 ～ 200）/10萬人[1]。輸尿管結(jié)石約占泌尿系結(jié)石的20%，其中輸尿管下段結(jié)石占其中的70%，可能與壁內(nèi)段為整條輸尿管最狹窄的部位有關(guān)[1]。輸尿管下段結(jié)石可根據(jù)其解剖結(jié)構(gòu)、結(jié)石梗阻的時(shí)間、結(jié)石的大小、結(jié)石的形態(tài)、結(jié)石的成分、腎積水的程度、患者的癥狀以及患者的個(gè)人意愿采用不同的處理，包括等待觀察、藥物排石、體外沖擊波碎石、輸尿管鏡碎石取石術(shù)及輸尿管切開取石。其中，藥物排石是直徑小于6 mm的輸尿管下段結(jié)石推薦方案，如輸尿管下段結(jié)石直徑在6 ～ 10 mm時(shí)，在藥物的輔助下，部分患者也可以順利排石[2]。因此在臨床工作中，根據(jù)患者的個(gè)人意愿，對(duì)于直徑6 ～ 10 mm的單發(fā)輸尿管下段結(jié)石也可以嘗試進(jìn)行藥物排石治療。傳統(tǒng)的排石藥物以中成藥為主，如尿石通、五淋化石丸等，排石周期較長(zhǎng)[1]。Itoh等[2]研究表明，α受體廣泛分布于輸尿管下段，其中α1D亞型所占比例最高，在控制輸尿管運(yùn)動(dòng)方面扮演著非常重要的作用，阻斷α受體時(shí)可松弛輸尿管下段平滑肌，減輕輸尿管水腫，保持輸尿管的蠕動(dòng)，促進(jìn)結(jié)石自發(fā)性排出。本研究對(duì)多沙唑嗪聯(lián)合五淋化石丸與單用五淋化石丸治療輸尿管下段結(jié)石的療效及安全性進(jìn)行對(duì)比，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2015年6月至2019年6月我院收治的136例新發(fā)輸尿管下段結(jié)石患者臨床資料。其中男79例、女57例，年齡18 ～ 65歲，中位年齡38歲，結(jié)石直徑（6.0±2.6）mm。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)泌尿系統(tǒng)彩色多普勒超聲（彩超）、腹部X線平片（KUB）、靜脈腎盂造影或泌尿系統(tǒng)CT證實(shí)為輸尿管下段的單發(fā)結(jié)石，結(jié)石直徑小于10 mm[采用KUB或者泌尿系薄層CT平掃（當(dāng)結(jié)石在KUB上不顯影時(shí)測(cè)量）];②無排石藥物的禁忌證;③使用多沙唑嗪和（或）五淋化石丸進(jìn)行藥物排石治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18周歲、泌尿系統(tǒng)先天性畸形、輸尿管下段結(jié)石直徑大于10 mm、存在嚴(yán)重泌尿系統(tǒng)感染、嚴(yán)重腎積水（B超下腎集合系統(tǒng)分離> 2.5 cm）、糖尿病、低血壓病、高血壓病（正在使用鈣通道阻滯劑和α受體拮抗劑治療的高血壓病患者）、妊娠、多發(fā)性結(jié)石、有輸尿管狹窄史、有自發(fā)性結(jié)石排出史、既往有同側(cè)結(jié)石手術(shù)史或近期曾行體外沖擊波碎石者。治療前均向患者充分解釋治療方案、用藥可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及觀察記錄排石的方法，患者同意采用藥物排石治療并且能按要求進(jìn)行隨訪，治療前均已簽署知情同意書。

二、研究方法

收集136例輸尿管下段結(jié)石患者的臨床資料，根據(jù)其服用的排石藥物分為A、 B兩組。A組70例口服多沙唑嗪4 mg、每日1次，五淋化石丸5粒、每日3次;B組66例僅口服五淋化石丸5粒、每日3次。2組患者在治療期間每日均飲水2000 ～ 2500 ml，并且保持適當(dāng)?shù)幕顒?dòng)，收集每次排尿并采用網(wǎng)孔為2 mm的網(wǎng)篩過濾尿液，截留可能排出的結(jié)石，若發(fā)現(xiàn)結(jié)石排出即停止用藥。在治療開始后，每14 d復(fù)查1次泌尿系統(tǒng)彩超，以確定結(jié)石是否排出。患者出現(xiàn)腎絞痛且疼痛劇烈時(shí)予以曲馬多50 ～ 100 mg肌內(nèi)注射。詳細(xì)記錄治療期間出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，如患者出現(xiàn)體位性低血壓而引起的頭暈，囑其平躺，防止跌倒。隨訪直至結(jié)石排出或治療后第4周，4周后如仍未排出結(jié)石則根據(jù)患者意愿行體外沖擊波碎石或者輸尿管鏡手術(shù)取石治療。記錄2組患者的結(jié)石排出時(shí)間、排出率、止痛藥使用率及用量、轉(zhuǎn)外科手術(shù)率及治療期間出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布定量資料使用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。定性資料用構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、2組輸尿管下段結(jié)石患者的基本資料比較

2組輸尿管下段結(jié)石患者的年齡、性別構(gòu)成、結(jié)石位置、結(jié)石大小及結(jié)石分類比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），見表1。

二、2組輸尿管下段結(jié)石患者的療效指標(biāo)比較

A組服藥4周后結(jié)石未排出15例，其中8例采用輸尿管鏡手術(shù)治療，7例繼續(xù)藥物排石;B組服藥4周后結(jié)石未排出患者28例，其中17例采用輸尿管鏡手術(shù)治療，11例繼續(xù)藥物排石。與B組相比，A組患者的結(jié)石排出率較高、結(jié)石排出時(shí)間較短、止痛藥使用率及用量較低、轉(zhuǎn)外科手術(shù)者比例亦較低（P均< 0.05）。A組中年齡 ≤40歲、男性患者和直徑≤6 mm的結(jié)石排出率均高于B組（P均< 0.05），見表2。

三、2組輸尿管下段結(jié)石患者的不良反應(yīng)比較

本研究中，逆行射精、頭暈、頭痛、鼻塞、疲勞、體位性低血壓是多沙唑嗪常見的藥物不良反應(yīng)，A組和B組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），見表3。所有不良反應(yīng)程度較輕微，患者均可耐受，可堅(jiān)持完成治療，無一例因不良反應(yīng)停藥。

討論

輸尿管下段結(jié)石是泌尿外科的常見病、多發(fā)病，可引起腎絞痛、血尿、腎積水等不良事件，危害患者健康，而結(jié)石大小、輸尿管管腔情況、黏膜水腫、炎性息肉、腎積水程度及平滑肌痙攣等因素可影響結(jié)石排出 。Gupta等[3]研究表明，結(jié)石≤5 mm的輸尿管下段結(jié)石排出率為71% ～ 98%，直徑> 5 mm的輸尿管下段結(jié)石排出率為25% ～ 51%。在臨床工作中，當(dāng)結(jié)石小于10 mm時(shí)，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者的意愿給予藥物排石治療[1]。排石治療以4周為宜，因?yàn)橥耆暂斈蚬芄Ｗ钑r(shí)，3 ～ 4周后將出現(xiàn)腎損傷，所以如4周后結(jié)石仍未排出，建議患者采取輸尿管鏡手術(shù)或者體外沖擊波治療 [1， 4]。

結(jié)石在排出的過程中，刺激輸尿管，引起輸尿管平滑肌痙攣和不規(guī)則蠕動(dòng)，可能引發(fā)腎絞痛和黏膜水腫，造成結(jié)石滯留。輸尿管平滑肌中存在α1、β腎上腺素能受體和膽堿能受體，α1受體的密度高于β受體和膽堿能受體的密度。α1受體主要有3種亞型，各亞型在體內(nèi)的分布密度不同，α1A受體在前列腺、前列腺尿道和膀胱三角區(qū)占優(yōu)勢(shì)，α1B受體在血管占優(yōu)勢(shì)，α1D受體則分布在膀胱逼尿肌及輸尿管下段。有研究顯示α受體拮抗劑可以抑制輸尿管下段平滑肌張力，降低結(jié)石下方輸尿管的阻力，從而使結(jié)石上下方形成壓力差，有利于排出結(jié)石[5-6]。因此，α受體拮抗劑在輸尿管結(jié)石治療中的研究和使用得到越來越多的重視。坦索羅辛是藥物排石療法中被研究得最多的藥物，也是臨床上最常用的藥物，而多沙唑嗪治療輸尿管結(jié)石研究較少[7]。多沙唑嗪是α1A/α1D受體拮抗劑，可抑制輸尿管下段平滑肌痙攣以及痙攣所造成的輸尿管不規(guī)則逆行蠕動(dòng)，而對(duì)輸尿管的正常蠕動(dòng)及尿液排出無影響，因此在結(jié)石上下形成壓力梯度，從而促進(jìn)結(jié)石的自然排出[6]。此外，多沙唑嗪還能通過拮抗α1A受體、抑制膀胱三角區(qū)的平滑肌痙攣，減輕疼痛癥狀，減少止痛藥物的應(yīng)用，利于結(jié)石的排出[8]。本研究提示，使用多沙唑嗪后，患者排石率、排石時(shí)間、止痛藥物使用率和用量均明顯改善，提示多沙唑嗪有助于排石和緩解患者腎絞痛癥狀。

由于多沙唑嗪不拮抗α1B受體，因此體位性低血壓發(fā)生率較低，安全性較高。在臨床上，逆行射精、頭暈、頭痛、鼻塞、疲勞、體位性低血壓是多沙唑嗪較為常見的不良反應(yīng)[9]。在使用多沙唑嗪進(jìn)行排石治療前應(yīng)充分告知患者可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性，減少因不良反應(yīng)而停藥的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中A組和B組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且不良反應(yīng)程度均較輕微，患者可耐受，無需停藥。

綜上所述，多沙唑嗪聯(lián)合五淋化石丸治療輸尿管下段結(jié)石在結(jié)石排出率、結(jié)石排出時(shí)間、止痛藥使用率及用量方面均優(yōu)于單用五淋化石丸排石治療，特別是對(duì)于年齡≤ 40歲、男性患者和直徑≤6 mm輸尿管下段結(jié)石的效果更佳，且治療期間常見的不良反應(yīng)較輕微，患者均可耐受。因此，多沙唑嗪治療輸尿管下段結(jié)石可提高結(jié)石排出率、縮短結(jié)石排出時(shí)間、減少止痛藥物的使用，是一種安全、有效的治療方法，但因本研究樣本量的限制，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究予以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2019-10-08）

（本文編輯：林燕薇）