藥物聯(lián)合宮腹腔鏡探查術(shù)對不孕癥合并早中期內(nèi)異癥的療效分析＊

郭晨，汪利群

（江西省婦幼保健院,南昌330006）

輸卵管性不孕占整個女性不孕癥的40%左右，近年發(fā)病率還有逐年增高趨勢[1]。 目前宮腹腔鏡聯(lián)合探查術(shù)已公認為診斷輸卵管不孕的金標準， 判斷輸卵管是否通暢同時解決盆腹腔粘連及子宮內(nèi)膜異位癥等病變。 此類手術(shù)中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)很多病人合并子宮內(nèi)膜異位癥。 報道稱，不孕癥合并內(nèi)異癥女性合達50%， 表明內(nèi)異癥和生育關(guān)系密切[2,3]。 子宮內(nèi)膜異位癥是婦科常見病，但其存在細胞增生、浸潤和復發(fā)的特性，其復發(fā)概率隨病變期別的升高而升高， 研究發(fā)現(xiàn)I-II 期復發(fā)概率在20%-40%，Ⅲ-IV 期復發(fā)概率達40%-70%[4，5]。 對于III-IV 期內(nèi)異癥合并不孕癥患行腹腔鏡手術(shù)切除病灶后往往需要GnRH-a 降調(diào)助孕或最終借助試管嬰兒等技術(shù)，2012 年美國生殖醫(yī)學會共識中不推薦此類患者行手術(shù)及術(shù)后應用GnRH-a。而對于I-II 期患者， 手術(shù)能夠疏通輸卵管及燒灼異位病灶后，術(shù)后需要聯(lián)合復方口服避孕藥（Combined oral contraceptive，COC） 或者孕激素抑制其復發(fā)，從而控制疾病進而受孕[6],為解決不孕癥合并早中期內(nèi)異癥這類難題提供了思路， 但輔以何種藥物治療療效更佳仍存在爭議。 本研究旨在討不同藥物聯(lián)合手術(shù)對不孕癥合早期內(nèi)異癥患者的療效及對卵巢功能影響， 以期找到治療該類型患者的合適方法， 觀察藥物不良反應以及對妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2016 年1 月-2018 年1 月在我院生殖健康科住院或日間門診的確診為不孕癥患者120 例,患者均行標準的宮腹腔鏡聯(lián)合探查術(shù),術(shù)中被發(fā)現(xiàn)為I-II 期子宮內(nèi)膜異位癥患者則被納入研究對象。 年齡（27.2±5.5）歲，病程1-7年，平均(3.17±1.26)年。 該研究經(jīng)江西省婦幼保健院倫理委員會通過， 患者知情同意并簽署知情同意書。納入標準:有正常性生活、未經(jīng)避孕1 年以上未妊娠者,且術(shù)前經(jīng)造影檢查為輸卵管性不孕（通而不暢、通而極不暢等）；所有患者在術(shù)中均全面檢查,并根據(jù)美國生育學會修正子宮內(nèi)膜異位癥分期 法 （revised AmericanFertility Society System，rAFS 分期） 進行手術(shù)分期， 入選患者均達I-II 期EMs（子宮內(nèi)膜異位癥）;排除子宮器質(zhì)性病變;無焦慮抑郁以及認知障礙。 研究對象排除標準：排除排卵障礙及宮腔粘連等引起的不孕。 嚴重肝腎功能受損及心腦血管、糖尿病、甲狀腺功能亢進、腎上腺功能亢進等神經(jīng)、 內(nèi)分泌疾病及術(shù)前3 個月內(nèi)使用激素治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前 記錄患者的年齡、體重指數(shù)（BMI）、孕產(chǎn)史等基礎(chǔ)資料，記錄臨床癥狀（包括痛經(jīng)、性交痛及慢性盆腔痛）、查體情況、輔助檢查結(jié)果（包括影像學檢查、FSH、E2 檢驗及生化化驗CA125 及AMH 水平）, 術(shù)前進行疼痛癥狀視覺模擬評分（VAS）。 將研究情況征得醫(yī)院倫理委員會同意，將入選中患者隨機分為研究組和對照組兩組，研究組例數(shù)66 例，對照組例數(shù)54 例，每組受試患者均接受標準的宮腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)，術(shù)中仔細探查合并內(nèi)異癥情況。

1.2.2 手術(shù)方法 月經(jīng)后3d 入院，麻醉后，取平臥位，建立氣腹，以3-4 個套管穿刺孔。 術(shù)中全面探查患者的盆腔粘連情況，按照內(nèi)膜異位癥分期情況采取相應的手術(shù)方法，妥善分離、解除盆腔相關(guān)粘連組織，有效恢復正常的盆腔解剖結(jié)構(gòu)。 針對術(shù)中異位病灶行電凝術(shù);針對輸卵管粘連、傘端閉鎖患者，積極實施輸卵管整形術(shù)及造口術(shù)。 切除異位病灶以及解除粘連后， 以亞甲藍液實施輸卵管通液術(shù)，吸去腹腔液，全面徹底沖洗盆腔，置防粘連直擊于盆腔中以有效防止發(fā)生粘連。 完成手術(shù)后，積極實施常規(guī)抗感染治療。對肉眼可見的腹膜表面子宮內(nèi)膜異位病灶， 以雙極電凝清除或者切除留送病理檢查。

1.2.3 術(shù)后分組用藥情況 兩組對象術(shù)后均接受藥物補充治療，研究組接受口服避孕藥治療連續(xù)使用屈螺酮炔雌醇（II）組（即優(yōu)思悅組；生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司； 進口藥品注冊證號：H20140972；規(guī)格：28 片/板/盒），于術(shù)后第一個月月經(jīng)來潮第1d 開始服藥,24+4 片給藥連續(xù)口服（即包含24 片活性藥物及4 片無活性安慰劑藥片，不需中途停藥）,共3 個月；對照組術(shù)后口服使用孕三烯酮組（生產(chǎn)廠家: 北京紫竹藥業(yè)有限公司，批準文號: 國藥準字H19980020， 規(guī)格: 2.5 mg/粒），每次2.5 mg,每周2 次,連用3 個月。

1.2.4 觀察內(nèi)容 隨訪觀察指標及療效判定標準：隨訪時間自停止用藥后第2 個月開始計算，對患者進行門診及電話隨訪，共隨訪1-1.5 年。隨訪內(nèi)容：⑴術(shù)后臨床癥狀（包括痛經(jīng)、性交痛及慢性盆腔痛）及體征的改變情況，術(shù)后VAS 評分，術(shù)后復查盆腔三維超聲結(jié)果、血清CA125 及AMH 水平；⑵不孕患者妊娠情況（妊娠生化指標： 尿HCG 陽性）、妊娠方式［包括自然妊娠、人工授精（IUI）以及體外受精－胚胎移植（IVF-ET）］、術(shù)后至妊娠的時間間隔、妊娠結(jié)局（異位妊娠、流產(chǎn)、早產(chǎn)、 足月產(chǎn)）及分娩方式；⑶藥物不良反應。

1.3 統(tǒng)計學處理 所有統(tǒng)計分析采用SPSS 23.0 軟件完成，計量資料采用均數(shù)±標準差（χ2±s）表示，組間比較采用t 檢驗； 計數(shù)資料及等級資料采用n（%）表示，計數(shù)資料用率/百分比/構(gòu)成比表示，組間采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況比較 120 例EMs 合并不孕癥患者,年齡20-38 歲,平均年齡（27.2±5.5）歲;依據(jù)rAFS 分期標準，I 期者68 例，II 期者52 例。 120 例患者隨機分為兩組，其中研究組66 例，對照組54例。 組間患者在年齡、BMI、術(shù)前VAS 評分、術(shù)前FSH、E2 水平，CA125 及AMH 水平等一般資料比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表1。

2.2 患者術(shù)后臨床療效比較 120 例患者手術(shù)過程順利，術(shù)后均順利出院，無嚴重手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生。兩組術(shù)后3 個月均測定FSH 和E2 水平3 個月。兩組術(shù)前術(shù)后CA125 水平和VAS 評分均較同組術(shù)前顯著下降（P＜0.005），盡管研究組下降更明顯一些，但術(shù)后兩組間比較無顯著性差異（P＞0.05）。 兩組術(shù)后3 個月血清FSH、E2 AMH 水平均較同組術(shù)前無明顯變化（P＞0.05），兩組間比較亦無顯著性差異（P＞0.05）。 見表2。

表1 兩組患者術(shù)前一般情況比較[（±s），n（%）]

表1 兩組患者術(shù)前一般情況比較[（±s），n（%）]

組別 例數(shù) 年齡（歲） BMI（kg/m2） FSH（U/L） E2（pmol/L）研究組對照組66 54 27.1±5.6 29.2±6.1 21.2±2.0 21.±1.5 7.86±2.31 6.98±2.68 68.19±10.96 63.12±12.38 CA125(U/ml)78.12±30.15 75.18±35.16 AMH(ng/ml) VAS 評分(分)6.85±2.68 7.12±2.69 3.62±1.58 3.71±2.03

表2 兩組患者術(shù)后臨床激素及主觀癥狀比較

2.3 患者術(shù)后妊娠相關(guān)情況比較 納入對象中120例EMs 相關(guān)性不孕癥患者均有生育意愿， 術(shù)后記錄自停藥后第3 個月開始隨訪共1.5 年時間內(nèi)的妊娠情況。 結(jié)果顯示：兩組共有76 例（63.33%）患者獲得妊娠， 其中研究組的總?cè)焉锫事愿哂趯φ战M組（72.27%vs51.58%），且有統(tǒng)計學性差異（P＜0.05）。 兩組在異位妊娠率、流產(chǎn)率方面比較均無顯著性差異（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者術(shù)后妊娠情況比較[n(%)]

2.4 藥物不良反應發(fā)生情況 120 例患者，總共有17 例患者發(fā)生藥物不良反應， 其中研究組為7.58%（5／66），而對照組為22.22%（12／54），組間發(fā)生率比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。其中研究組中有5 例患者主要表現(xiàn)均為少量陰道不規(guī)則流血；對照組組中不良反應的主要表現(xiàn)有不規(guī)則陰道出血者6 例，肝功異常者6 例，低雌激素癥狀者1 例，痤瘡3 例，體重增加2 例（兩組中同時出現(xiàn)兩種以上不良反應者均分別統(tǒng)計）。 兩組患者藥物不良反應程度均較輕，停藥后均恢復正常。 見表4。

表4 兩組患者術(shù)后服藥后不良反應比較

3 討論

隨著二胎開放及診治技術(shù)的提高,其中輸卵管性不孕占不孕癥比例逐年增高,這些不孕癥中相當一部分合并有EMs。 EMs 能通過改變腹腔和卵泡微環(huán)境，產(chǎn)生大量炎性因子如前列腺素、白介素、腫瘤壞死因子α、表皮生長等因子影響輸卵管蠕動能力及拾卵能力,甚至徹底改變盆腔解剖結(jié)構(gòu)來影響受孕[7]。 盡管其詳細的影響機制尚未詳細闡明，現(xiàn)有不少學者通過腹腔鏡手術(shù)及術(shù)后相關(guān)激素治療來提高受孕概率。

由于EMs 為激素相關(guān)性疾病， 對于重度EMs患者，其盆腔解剖結(jié)構(gòu)破壞嚴重，復發(fā)率極高，從而導致自然受孕率較低， 行手術(shù)后往往需要GnRH-a 或最終還是需要IVF-ET 輔助生殖助孕，因此藥物作用有限[8,9]。 而對于不孕癥合并早中期EMs（I，II 期）患者，主要機制是腹腔和卵泡微環(huán)境有所改變，采用腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合藥物治療，往往可減少復發(fā)及提高受孕概率[10，11]。學者指出[12]，EMs 單純手術(shù)治療后1 年復發(fā)率高達25%， 而聯(lián)合藥物治療者復發(fā)率降至12%。 目前臨床上常用于EMs術(shù)后輔助治療的藥物主要有GnRH-a、 孕三烯酮等， 但哪種藥物的療效更具優(yōu)勢目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。 故對于重度不孕癥合并EMs 患者采取手術(shù)后藥物治療不認為是一個合理選擇， 而更多傾向是選擇IVF-ET 輔助生殖助孕。 所以， 對于早中期EMs 合并不孕癥患者的藥物研究意義更為積極。

屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)是新型短效口服避孕藥（COC），其雌激素含量極低（20 微克），血栓風險較其他COC 藥物都低。 使用的孕激素為屈螺酮（3 毫克），藥理特性極為接近天然孕酮，該藥抗雄激素與抗鹽皮質(zhì)激素的作用能夠維持較長時間， 進而在給藥周期中減少了內(nèi)源性雌激素的波動， 減弱體內(nèi)對雌激素的反應， 從而達到治療緩解EMs 的作用。 此外，屈螺酮可有助于緩解水鈉潴留和改善痤瘡[13]；因此，對于不孕癥合并EMs 患者術(shù)后選取屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)有著更小的副作用。

Alkatout 等[14]的研究結(jié)果表明腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合激素藥物治療EMs 的臨床有效率可達60%， 而術(shù)后癥狀的復發(fā)率及相應CA125 等手術(shù)指標較單純手術(shù)組明顯下降。 在本研究中，選取屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)和孕三烯酮治療術(shù)后的不孕癥合并早中期EMs（I，II 期）患者，兩組患者在在CA125、 VAS 評分等方面均較同組術(shù)前明顯下降（P＜0.005），盡管研究組下降更明顯一些， 但兩組間比較無顯著性差異（P＞0.05）。 兩組術(shù)后3 個月血清AMH 水平均較同組術(shù)前無明顯變化（P＞0.05），兩組間比較亦無顯著性差異（P＞0.05）。 表明宮腹腔鏡手術(shù)后聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)或孕三烯酮等藥物治療不孕癥合并EMs 能夠明顯改善患者疼痛癥狀， 降低CA125 水平。 但兩種藥物在總體效果方面相互比較差異不顯著。

EMs 可通過多方面因素對女性的生育能力造影響， 臨床上對于EMs 腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合藥物治療能否改善妊娠結(jié)局仍存在爭議。 另外，腹腔鏡手術(shù)本身可能造成不同程度卵巢儲備功能降低， 加重對患者生育力的損害， 因此很多學著不主張重度EMs 患者術(shù)后仍采用自然受孕，而建議IVF-ET[15]。本研究監(jiān)測手術(shù)前后AMH 水平發(fā)現(xiàn)其的確有所下降，但下降差異不顯著（P＞0.05）。 研究表明[16，17]，對于EMs 合并不孕癥患者， 孕三烯酮等藥物能在宮腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)后恢復盆腔解剖結(jié)構(gòu)后降低機體炎癥因子總體水平改善盆腹腔微環(huán)境、 提升子宮內(nèi)膜的容受性，起到改善妊娠結(jié)局的效果。 本研究首次采用術(shù)后口服屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)治療不孕癥合并EMs， 術(shù)后記錄該研究組的總?cè)焉锫事愿哂趯φ战M組。 兩組在異位妊娠率、流產(chǎn)率方面比較均無顯著性差異。 可見，兩者均能在提高不孕癥合并EMs 患者受孕概率，屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)治療效果在本研究中要優(yōu)于孕三烯酮組。 但臨床工作中，也應采取個體化治療，結(jié)合患者年齡等因素綜合分析評估。

藥物不良反應總共有17 例，其中研究組不良反應更少， 對照組孕三烯酮的不良反應與其它學著研究基本一致，有不規(guī)則出血、肝功能受損等反應。 兩組患者藥物不良反應程度均較輕，停藥后均恢復正常， 可見兩種藥物均能用于改善EMs 術(shù)后受孕效果，總體安全，而屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)相對不良反應更少， 當然也需要更大樣本統(tǒng)計及藥理學的進一步研究。

綜上所述，對于不孕癥合并早中期EMs 患者，通過宮腹腔鏡聯(lián)合探查手術(shù)對輸卵管整形， 恢復解剖結(jié)構(gòu)，消除或減少盆腔異位病灶，術(shù)后聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)或孕三烯酮等藥物治療均可改善臨床疾病相關(guān)指標，減輕盆腔疼痛等主觀感受，增加總體療效， 降低復發(fā)概率。 兩種藥物均能 夠明 顯 提 高 自 然 妊 娠 率， 而屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)效果更佳。 另外，作為最新一代COC，屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)的不良反應概率更低。 因此，結(jié)合患者的具體情況， 對于多數(shù)不孕癥合并早中期EMs 病例， 采取宮腹腔鏡聯(lián)合探查術(shù)后聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)來改善病痛提高妊娠概率，有著更為廣闊的應用前景。