大劑量維生素C輔助抗病毒作用研究進(jìn)展

馬建春,賴莎,楊澤民,陳吉生

(廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510080)

維生素 C(vitamin C， VC)，又稱為L-抗壞血酸，是一種水溶性維生素，以還原型抗壞血酸的形式存在于血液和細(xì)胞內(nèi)，臨床上主要用于治療壞血病，也可用于各種急慢性傳染性疾病及紫癜等輔助治療等，但VC 抗病毒作用一直未有系統(tǒng)研究。面對(duì)新型冠狀病毒(COVID-19)肺炎疫情，許多潛在治療藥物納入臨床試驗(yàn)研究范圍，有部分機(jī)構(gòu)開始驗(yàn)證VC對(duì)新型冠狀病毒(COVID-19)的治療作用。本文根據(jù)國內(nèi)外的文獻(xiàn)，對(duì)大劑量VC抗病毒的可能機(jī)制、臨床用量和不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，以期為新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的臨床治療提供參考。

1 VC抗病毒機(jī)制[1-3]

VC是人體免疫系統(tǒng)必需的維生素，可從多個(gè)方面增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病毒的免疫力，高濃度的VC抗病毒能力增強(qiáng)，尤其是以脫氫抗壞血酸(DHA)的形式可抑制A型流感病毒。

1.1 提高白細(xì)胞對(duì)病毒的抵抗力[1]

缺乏VC會(huì)降低機(jī)體的免疫力。在病毒感染，尤其是流感病毒感染，體內(nèi)白細(xì)胞內(nèi)VC的含量下降，使白細(xì)胞對(duì)抗病原的能力下降。當(dāng)VC 的含量高時(shí)，白細(xì)胞活躍度增加，提高對(duì)病原菌的清除能力。

1.2 抗氧化作用

機(jī)體感染病毒時(shí)，出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、四肢酸痛等癥狀，導(dǎo)致機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，自由基生成增多，一定程度降低機(jī)體免疫力。VC能抑制細(xì)胞釋放氧，清除細(xì)胞內(nèi)外氧自由基，參與體內(nèi)氧化-還原及羥化反應(yīng)，發(fā)揮抗氧化作用。

1.3 誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生干擾素

在病毒感染，特別是對(duì)流感病毒的感染時(shí)，VC能誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生干擾素(IFN-α/β)，干擾病毒mRNA 轉(zhuǎn)錄和 DNA 復(fù)制，還可通過促進(jìn)淋巴母細(xì)胞的生成，提高機(jī)體對(duì)外來和惡變細(xì)胞的識(shí)別和殺滅，參與免疫球蛋白合成，有效地提高機(jī)體免疫力。

1.4 其他作用

VC是膠原蛋白合成必需的物質(zhì)，機(jī)體適當(dāng)給予VC可間接提高免疫系統(tǒng)對(duì)外來病毒的阻擋作用。

2 維生素C抗病毒治療臨床應(yīng)用

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在病毒治療中一般應(yīng)用大劑量VC，劑量多為1～10 g/d，個(gè)別案例給藥劑量可達(dá)到100 g/d，同時(shí)VC多為輔助用藥，較少單獨(dú)用藥。

2.1 在病毒性感冒中的治療作用

國內(nèi)關(guān)于VC治療病毒性感冒的研究多集中在醫(yī)療機(jī)構(gòu)。高峽[4]進(jìn)行VC輔助治療兒童早期病毒性感冒療效觀察，對(duì)照組患者給予炎琥寧注射液、利巴韋林和氯苯那敏，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予大劑量的VC(0.5～1歲：100 mg/次；1～3歲：150 mg/次；>3歲：200 mg/次，3次/d，口服)輔助治療。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的平均退熱時(shí)間、感冒癥狀改善時(shí)間、治愈時(shí)間、治療有效率分別為(25.2±2.1)h、(27.5±6.0)h、(52.0±4.0)h、97.4%等指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組(40.0±2.7)h、(44.6±6.3)h、(68.7±5.1)h、82.1%(P<0.05)。岳愛萍[5]研究大劑量VC 輔助治療流行性感冒的臨床觀察，對(duì)照組給予利巴韋林注射液和注射用炎琥寧，治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，靜脈注射VC注射液5.0 g，結(jié)果顯示：治療組總有效率為98%，對(duì)照組總有效率為88%(P<0.05)。

國外有學(xué)者進(jìn)行大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證VC對(duì)病毒的治療作用。Gorton等[6]研究大劑量VC在預(yù)防和緩解病毒引起的呼吸道感染癥狀的功效，共有715例患者納入研究。對(duì)照組中有癥狀的人用止痛藥和鼻出血減輕劑治療，試驗(yàn)組中有癥狀的人在最初的6 h內(nèi)每小時(shí)以1000 mg VC的劑量治療，后每天給予3次。結(jié)果表明：在服用大劑量VC后，試驗(yàn)組的總體流感和感冒癥狀與對(duì)照組相比下降85%(P<0.01)。Douglas等[7]進(jìn)行VC用于預(yù)防和治療感冒的回顧性研究，研究者搜索了CENTRAL、MEDLINE、CINAHL等數(shù)據(jù)庫，同時(shí)搜索美國國立衛(wèi)生研究院的臨床試驗(yàn)登記冊(cè)和世界衛(wèi)生組織臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)(WHO ICTRP)。排除每天使用少于0.2 g VC的試驗(yàn)和未進(jìn)行安慰劑比較的試驗(yàn)后，共29項(xiàng)試驗(yàn)納入研究，涉及11 306名參與者。結(jié)果顯示：在成年人中，感冒持續(xù)時(shí)間減少了8%(3%～12%)；在兒童中減少了14%(7%～21%)。

根據(jù)研究結(jié)果，VC可在一定程度上緩解病毒性感冒癥狀，縮短治愈時(shí)間，提高治療有效率等，但所有研究未進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，研究病例相對(duì)較少。

2.2 在肺炎(包括病毒性肺炎)的治療作用

病毒性肺炎是由上呼吸道病毒感染向下蔓延所致的肺部炎癥，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、全身酸痛、干咳及肺浸潤等。目前肺炎的病原學(xué)在發(fā)生變化，尤其是小兒呼吸系統(tǒng)疾病，病毒性肺炎所占的比例呈上升趨勢(shì)。

涂建軍等[8]研究大劑量VC佐治小兒肺炎的療效，對(duì)照組給予兒童肺炎常規(guī)治療方法，治療組加用VC 0.2 g/(kg·d)靜滴。結(jié)果顯示，治療組總治療有效率為95%，對(duì)照組治療總有效率為37.5%(P<0.01)。臧惠瑛[9]研究復(fù)方丹參注射液和VC合用對(duì)小兒病毒性肺炎的治療效果，對(duì)照組給予抗感染、對(duì)癥和支持治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參注射液2 mL和VC 1 g，每日1次。結(jié)果顯示：治療組總有效率為94%，對(duì)照組總有效率為75%(P<0.05)。施麗斌等[10]研究了丹參注射液和VC對(duì)小兒肺炎急性期的治療效果，對(duì)照組給予抗感染、吸氧、止咳等治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參注射液4 mL和VC 2 g，每日1次，療程5～7 d。結(jié)果顯示：治療組肺部啰音消失時(shí)間為5.27 d，對(duì)照組時(shí)間為7.8 d(P<0.01)；治療組住院時(shí)間為7.5 d，對(duì)照組住院時(shí)間為9.9 d(P<0.05)。

國外也有學(xué)者研究VC在肺炎治療中的作用。Won-Young等[11]評(píng)估VC、氫化可的松和硫胺素聯(lián)合治療對(duì)重癥肺炎的療效。研究者將2017年6月至2018年1月期間接受聯(lián)合療法(其中VC 6 g/d，每6小時(shí)給予1.5 g，共4 d)方案治療重癥肺炎的指標(biāo)與之前未接受聯(lián)合療法的指標(biāo)進(jìn)行比較。結(jié)果顯示：接受治療的患者的住院死亡率為17%，顯著低于對(duì)照組的39%(P=0.04)。VC方案與傾向評(píng)分調(diào)整分析中的死亡率降低獨(dú)立相關(guān)(調(diào)整的優(yōu)勢(shì)比=0.15，95%置信區(qū)間=0.04-0.56，P=0.005)。相對(duì)于對(duì)照組，治療組在第7天的放射學(xué)評(píng)分中位數(shù)改善顯著高于基線(4vs2，P=0.045)。Hemil?等[12]通過檢索文獻(xiàn)，確定了3項(xiàng)VC對(duì)社區(qū)獲得性肺炎的療效研究，病毒流行期間，對(duì)照組不給予藥物，治療組給予VC(1 g/d)。這3項(xiàng)試驗(yàn)均證明VC組的肺炎發(fā)生率比對(duì)照組顯著降低80%或更高(P<0.01)。

大劑量VC治療肺炎(部分為病毒性肺炎)的療效確切，但多數(shù)研究是VC與其他治療藥物合用，推斷大劑量VC有可用于肺炎的輔助治療。

2.3 在其他病毒感染治療中作用

2.3.1 病毒性心肌炎 關(guān)于大劑量VC治療病毒性心肌炎的文獻(xiàn)報(bào)道較多，多數(shù)為聯(lián)合用藥，磷酸肌酸鈉、干擾素、左卡尼汀等常與VC聯(lián)合應(yīng)用(VC 的劑量為1～3 g/d)，臨床證實(shí)對(duì)心肌炎的治療均取得較好效果[13-14]。

2.3.2 基孔肯雅熱(CHIKV)病毒 有研究者報(bào)道了1例54歲的西班牙裔CHIKV感染患者使用大劑量VC的治療情況?；颊咴? d內(nèi)接受了大劑量的靜脈注射VC(100 g/d)治療后，患者癥狀消失，沒有任何副作用?；谶@種情況下的積極結(jié)果，研究者建議應(yīng)進(jìn)一步研究靜脈注射VC作為潛在的急性病毒感染治療方法[15]。

2.4 在由病毒感染引起急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)治療中的應(yīng)用

大劑量VC除用于由病毒感染引起的輕癥或中癥患者的治療中，還可用于重癥患者的ARDS的治療中。

研究者報(bào)道了1例大劑量VC用于腸病毒/鼻病毒引起的ARDS的輔助治療。1名20歲健康的女性受到病毒感染，出現(xiàn)了呼吸困難和低氧血癥，并迅速發(fā)展為急性肺損傷，最終導(dǎo)致ARDS?；颊唛_始體外膜氧合(ECMO)并使用大劑量靜脈注射VC(每24小時(shí) 200 mg/kg)。經(jīng)過治療，患者肺部氣體交換顯著改善，12 d后該患者出院且患者無長期ARDS后遺癥[16]。Yuan等[17]總結(jié)了用于禽流感病毒(AIV)和ARDS的藥物。結(jié)果顯示：大多數(shù)患者被確定感染了AIV并患病幾天后，肺部癥狀開始發(fā)展，肺泡細(xì)胞可能已經(jīng)受損，發(fā)生急性呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)很高。在醫(yī)院診斷之前及時(shí)進(jìn)行VC預(yù)處理(50 mg/kg或大約5 g/d)對(duì)于患者避免致命的炎癥可能非常重要，VC可在一定程度上緩解ARDS引起ARDS的風(fēng)險(xiǎn)。

重癥或危重癥COVID-19患者有可能快速進(jìn)展成ARDS，VC在 ARDS治療方面的效果值得考慮。

3 臨床已開展大劑量VC治療COVID-19的臨床研究

目前，國內(nèi)外開展治療COVID-19相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)共100余項(xiàng)。鑒于大劑量VC可提高抗病毒水平及在病毒性肺炎和ARDS治療中的功效，美國和中國分別有關(guān)于大劑量VC治療COVID-19的臨床試驗(yàn)公示。

3.1 美國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心公示項(xiàng)目[18]

通過查閱美國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(clinicaltrials.gov)，可知有1項(xiàng)關(guān)于VC治療COVID-19的臨床試驗(yàn)公示(Vitamin C infusion for the treatment of severe 2019-nCoV infected pneumonia:a prospective randomized clinical trial；注冊(cè)項(xiàng)目號(hào)：NCT04264533)。研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)組給予靜脈輸注大劑量VC(劑量：24 g/d，每次12 g，溶解于50 mL溶媒中，按照12 mL/h的速度輸注，持續(xù)7 d)；對(duì)照組給予50 mL空白溶媒。通過驗(yàn)證受試者28 d后的存活率、ICU治療時(shí)間、入組10～28 d的呼吸指數(shù)和呼吸機(jī)參數(shù)等指標(biāo)，判斷大劑量VC在COVID-19治療中的療效。

3.2 中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心公示項(xiàng)目[19]

“評(píng)價(jià)甘草酸二銨腸溶膠囊聯(lián)合維生素C片在臨床標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療基礎(chǔ)上治療普通型新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19)的有效性和安全性的隨機(jī)、開放、平行對(duì)照臨床研究” (項(xiàng)目編號(hào)：ChiCTR 2000029768)在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(chictr.org.cn)網(wǎng)站公示。該研究共納入60名確診為普通型新型冠狀病毒感染的肺炎的住院受試者進(jìn)行治療觀察，其中試驗(yàn)組給予甘草酸二銨腸溶膠囊(口服，150 mg，3次/d)+維生素C片(口服，0.5 g，1次/d)+臨床標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療，對(duì)照組給予臨床標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療。通過臨床恢復(fù)時(shí)間、肺部炎癥吸收的改變、病毒感染癥狀的改變等指標(biāo)，論證甘草酸二銨腸溶膠囊與維生素C合用對(duì)普通COVID-19的輔助治療作用。

4 大劑量維生素C不良反應(yīng)[20-23]

4.1 停藥引起壞血病 當(dāng)機(jī)體每日給予大劑量VC(1～2 g/d)，改變了體內(nèi)VC的調(diào)節(jié)機(jī)制，加速了VC的分解和排泄。若忽然停藥，體內(nèi)VC量較高劑量時(shí)期急劇下降，出現(xiàn)早期壞血病癥狀。

4.2 形成血栓 大劑量VC增強(qiáng)紅細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力，增加紅細(xì)胞的凝血酶生成，從而促進(jìn)紅細(xì)胞血栓前活化和黏附，從而增加血栓的形成。此外，大劑量VC可對(duì)抗肝素和雙香豆素的抗凝血作用，導(dǎo)致血栓形成。目前，有文獻(xiàn)報(bào)道了大劑量VC引起血栓的臨床案例。

4.3 造成腎臟損傷和形成泌尿系結(jié)石 大劑量的使用VC與泌尿系統(tǒng)結(jié)石有密切關(guān)系。已有試驗(yàn)表明，每日攝取VC 4 g，可使其尿中排出量增加，增加腎臟負(fù)擔(dān)。同時(shí)，大劑量VC可使尿液由中性變?yōu)槿跛嵝裕?周后，可發(fā)生尿路草酸鈣結(jié)石和腎結(jié)石，嚴(yán)重者并發(fā)尿頻、尿急并產(chǎn)生血尿。

4.4 其他不良反 大劑量VC可導(dǎo)致腸蠕動(dòng)增加，引起腹部絞痛與腹瀉；提高血尿酸濃度，易誘發(fā)痛風(fēng)；可降低婦女的生育力，且影響胚胎的發(fā)育；高濃度VC靜脈注射，可產(chǎn)生嚴(yán)重溶血反應(yīng)等。

5 結(jié)論

大劑量VC在抗病毒方面的療效得到研究證實(shí)，這可能與VC提高白細(xì)胞對(duì)病毒的抵抗力、誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生干擾素和抗氧化等藥理作用相關(guān)。大劑量VC不僅可提高抗病毒水平，能夠預(yù)防和治療ARDS，可在一定程度上降低ARDS引起的死亡率。雖然國內(nèi)外未有VC治療冠狀病毒(包括COVID-19)的研究，但考慮到VC抗病毒作用是通過提高免疫系統(tǒng)，并非針對(duì)病毒的相關(guān)靶點(diǎn)，且對(duì)重癥肺炎的治療有積極意義，可考慮將大劑量VC應(yīng)用于COVID-19的輔助治療，提高其他治療藥物的療效。目前，已有臨床試驗(yàn)試驗(yàn)研究大劑量VC在COVID-19治療中的作用，以期通過臨床試驗(yàn)，證明VC在COVID-19治療中有顯著療效，為相關(guān)疾病的治療提供新的治療藥物。但VC大劑量應(yīng)用不良反應(yīng)增多，臨床應(yīng)用應(yīng)引起重視。