漿細(xì)胞性乳腺炎的病因與診斷的研究進(jìn)展*

邢夢(mèng)盈 綜述，徐華國，張潔心△ 審校

(1.南京醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系，江蘇南京 211166；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)學(xué)部，江蘇南京 210029)

漿細(xì)胞性乳腺炎(PCM)的發(fā)病率約占乳房良性疾病的4%～5%，且多發(fā)生于中年女性，但也報(bào)道過年齡最小的患者僅2個(gè)月[1]。由于其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，易與乳腺癌和肉芽腫性乳腺炎混淆[2-3]，臨床誤診率為60%～90%。目前，有關(guān)PCM的病因研究爭(zhēng)議較大，難以形成共識(shí)，爭(zhēng)論的核心主要集中在該病是一種自身免疫性疾病，還是細(xì)菌感染性疾病，其他病因還包括乳腺導(dǎo)管閉塞、泌乳素(PRL)分泌失調(diào)、吸煙、服用藥物等，但研究相對(duì)較少。

1 病 因

1.1自身免疫系統(tǒng)功能紊亂 PCM的病理基礎(chǔ)是乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張，導(dǎo)管上皮細(xì)胞遭到破壞、脫落，角化碎屑和脂質(zhì)分泌物堵塞管腔，并刺激附近的乳腺組織出現(xiàn)炎性反應(yīng)，漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、泡沫細(xì)胞等慢性炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤。因此，有學(xué)者認(rèn)為PCM可能與自身免疫過程有關(guān)，其中，付嘉等[4]對(duì)58例PCM患者進(jìn)行了免疫機(jī)制的研究，結(jié)果顯示急性組、亞急性組、慢性組PCM患者外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量、血漿轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β水平，以及急性組、亞急性組PCM外周血叉頭蛋白3(FOXP3)的轉(zhuǎn)錄水平與對(duì)照組相比均下降，且以急性組PCM下降最為明顯，而乳腺癌組這3項(xiàng)指標(biāo)均高于對(duì)照組，這為鑒別診斷PCM與乳腺癌提供了依據(jù)。CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能對(duì)于維持免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，這有助于減少病原體和環(huán)境損傷引起的炎性反應(yīng)。CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞調(diào)控免疫自我耐受、同種異體排斥反應(yīng)和過敏反應(yīng)，在抗感染和抑制腫瘤形成中起到關(guān)鍵作用。而T細(xì)胞上FOXP3表達(dá)可能受TGF-β和白細(xì)胞介素(IL)的協(xié)同作用的影響[5]，所以，PCM患者體內(nèi)TGF-β、FOXP3+、CD4+CD25+T細(xì)胞的水平較對(duì)照組低，說明該病的發(fā)生、發(fā)展與自身免疫有密切關(guān)系。但上述數(shù)據(jù)不足以證明PCM由自身免疫系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致，也可以是PCM患者內(nèi)環(huán)境的紊亂導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異常，從而引起PCM。

1.2細(xì)菌感染 PCM是否為細(xì)菌感染所致，目前，雖然存在很大爭(zhēng)議，但是越來越多的證據(jù)表明PCM與細(xì)菌感染有關(guān)。1989年DIXON[6]在PCM患者的乳頭溢液中分離培養(yǎng)出腸球菌、厭氧鏈球菌、金黃色葡萄球菌和擬桿菌等細(xì)菌，并且細(xì)菌培養(yǎng)率高達(dá)62%，明顯高于其他原因所致的乳頭溢液患者。在此之后，許多學(xué)者開始研究PCM是否與細(xì)菌感染有一定關(guān)系。于海靜等[7]對(duì)27例竇道型PCM患者進(jìn)行研究，采用1例患者的病灶組織成功培養(yǎng)出Massiliense分枝桿菌，但經(jīng)抗分枝桿菌藥物治療后全部患者均取得了一定的療效，竇道出現(xiàn)閉合，甚至出現(xiàn)痊愈。與此同時(shí)，高雅軍等[8]應(yīng)用三聯(lián)抗分枝桿菌藥物治療22例膿腫及竇道、瘺管型PCM患者，均得以痊愈。三聯(lián)抗分枝桿菌藥物治療目前被認(rèn)為是一種PCM的新療法，無創(chuàng)傷性，且療效好，可避免乳腺切除術(shù)。但是，目前從局部病灶分離培養(yǎng)出分枝桿菌的案例少之又少，僅表明分枝桿菌可能參與該病的發(fā)生、發(fā)展，但并不能肯定其為導(dǎo)致該病發(fā)生的根本原因，還需要進(jìn)一步研究證明。

馬祥君等[9]為急性期PCM患者制訂了聯(lián)合使用地塞米松和甲硝唑治療的方案，患者服用一段時(shí)間后病情均得到了改善，紅、腫、熱、痛的臨床癥狀得到緩減，甚至消失。一方面，地塞米松可抑制細(xì)胞免疫和減輕毛細(xì)血管擴(kuò)張；另一方面，甲硝唑可以抑制厭氧菌的生長(zhǎng)。因此，聯(lián)合使用這兩種藥物可有效治療PCM，可以同時(shí)從自身免疫性和細(xì)菌感染兩個(gè)角度得到解釋。

1.3其他病因

1.3.1乳腺結(jié)構(gòu)異常 如乳頭內(nèi)縮或凹陷畸形、導(dǎo)管狹窄中斷、乳腺發(fā)育不良等，可引起乳孔閉塞，代謝物排泄受阻，堆積在導(dǎo)管內(nèi)，出現(xiàn)導(dǎo)管擴(kuò)張；同時(shí)，乳管內(nèi)脂類降解產(chǎn)物分解，反復(fù)刺激乳管及乳暈，出現(xiàn)漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞局部浸潤等病變。

1.3.2吸煙 部分研究者認(rèn)為吸煙是誘發(fā)PCM及病情加重的危險(xiǎn)因素。BUNDRED[10]認(rèn)為吸煙可導(dǎo)致乳腺中堆積煙油中的有毒物質(zhì)，或產(chǎn)生過多的有害代謝物，引起局部乳腺組織損傷，為厭氧菌的生長(zhǎng)提供了良好的環(huán)境，出現(xiàn)化膿性感染、乳頭溢液等臨床特征。DIXON[11]認(rèn)為吸煙可直接損傷乳腺導(dǎo)管，也可通過影響體內(nèi)激素水平和血流間接損傷乳腺導(dǎo)管，同時(shí)，這些損傷容易滋生厭氧菌，加重病情。

1.3.3年齡 隨著年齡的增加，乳腺發(fā)生退行性變化，導(dǎo)管上皮細(xì)胞脫落增加，導(dǎo)管內(nèi)分泌物堆積引起堵塞。同時(shí)，卵巢分泌的激素水平降低，功能下降，患者內(nèi)環(huán)境紊亂，自身抵抗力下調(diào)，易受細(xì)菌侵染。

1.3.4藥物 洪勝龍等[12]對(duì)11例長(zhǎng)期服用抗神經(jīng)病藥物的乳腺疾病患者進(jìn)行診斷，病理結(jié)果顯示這11例患者均為PCM。PRL、多巴胺(DA)、腎上腺素(E)均由腦垂體分泌，DA與E屬于兒茶酚胺類激素，是下丘腦泌乳素釋放抑制因子(PIFs)，抗神經(jīng)病藥物可以阻斷PIFs受體或降低泌乳素釋放因子的活性，導(dǎo)致PRL過度分泌，乳腺導(dǎo)管內(nèi)分泌物增多聚集，堵塞導(dǎo)管，增加PCM的發(fā)生率。目前，也有學(xué)者猜測(cè)長(zhǎng)期口服避孕藥會(huì)導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致PCM[13]。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

PCM現(xiàn)行臨床常用診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)非哺乳期及非妊娠期女性；(2)結(jié)合其臨床表現(xiàn)來分析，如可觸及質(zhì)硬、界限不清、活動(dòng)度差的腫塊，或乳暈及其周圍組織出現(xiàn)紅、腫、熱、痛，可觸及波動(dòng)感，可伴乳頭凹陷及乳頭溢液，后期甚至形成瘺管；(3)細(xì)針穿刺活檢可見大量漿細(xì)胞浸潤，無惡性腫瘤細(xì)胞[8]；(4)結(jié)合輔助檢查手段，如MRI[14]、乳腺超聲[15]、CT[16]等影像學(xué)檢查顯示有炎性反應(yīng)、膿腫等特征。但由于目前檢測(cè)PCM的方法均缺乏特異性，常與其他乳腺疾病，如乳腺癌、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、肉芽腫性乳腺炎等難鑒別，造成誤診。

3 PCM輔助診斷標(biāo)志物

PCM患者體內(nèi)存在一些異于健康人的生物學(xué)指標(biāo)，主要涉及乳頭溢液與血清中的腫瘤標(biāo)志物、細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1、細(xì)胞因子等。

3.1乳頭溢液與血清中的腫瘤標(biāo)志物 PCM常被誤診為乳腺癌，切除手術(shù)后病理細(xì)胞活檢的結(jié)果為良性，這對(duì)患者造成了一定身心傷害。在探索乳腺癌的腫瘤標(biāo)志物時(shí)，一般采用血清標(biāo)本。然而，血清中的生物標(biāo)志物對(duì)于篩查和早期診斷PCM往往不夠敏感。乳頭溢液也是常用檢測(cè)標(biāo)本，異常分泌物最常見于良性疾病，如PCM，并且乳頭分泌的腫瘤標(biāo)志物即使在腫瘤很小的時(shí)候也能被檢測(cè)到，這使得它們成為早期癌癥診斷的潛在生物標(biāo)志物。WANG等[17]聯(lián)合檢測(cè)血清和乳頭溢液中的糖類抗原(CA)153、CA125、癌胚抗原(CEA)和惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(TSGF)，發(fā)現(xiàn)它們的水平在乳腺癌患者、良性乳腺疾病患者、健康對(duì)照者中依次降低。因此，血清和乳頭溢液中的腫瘤標(biāo)志物可對(duì)乳腺疾病良惡性進(jìn)行鑒別診斷，并且有助于判斷乳腺疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。

3.2ICAM-1 ICAM-1是一種調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞表面糖蛋白，可以介導(dǎo)細(xì)胞識(shí)別、活化、黏附和轉(zhuǎn)移等。有報(bào)道稱ICAM-1與部分自身免疫性疾病相關(guān)[18]。DONG等[19]應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)PCM、非PCM乳腺炎及正常乳腺組織中ICAM-1的表達(dá)水平，結(jié)果顯示ICAM-1在PCM組中表達(dá)最高。這可能是乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞受到外界炎性反應(yīng)刺激后誘導(dǎo)ICAM-1表達(dá)，后者誘導(dǎo)以漿細(xì)胞為主的大量炎癥細(xì)胞向乳腺導(dǎo)管周邊的聚集和外滲，從而形成PCM特有的病理表現(xiàn)。

3.3細(xì)胞因子 白細(xì)胞介素(IL)-1β在未被激活的狀態(tài)下無活性，常被壞死細(xì)胞、酶及其他活性細(xì)胞因子激活釋放[20]。腫瘤壞死因子(TNF)-α可以促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生各種炎癥因子，促進(jìn)血管擴(kuò)張等。IL-1β和TNF-α屬于炎癥因子，都涉及多種炎性反應(yīng)疾病。王小龍等[21]對(duì)50例PCM患者體內(nèi)的IL-1β和TNF-α水平進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PCM患者的這兩項(xiàng)指標(biāo)均高于對(duì)照者，且二者水平在急性期、亞急性期、慢性期PCM患者中依次降低，不同臨床分型PCM患者中IL-1β和TNF-α的水平呈正相關(guān)，說明IL-1β和TNF-α的表達(dá)水平隨著病情的發(fā)生呈動(dòng)態(tài)變化，也證實(shí)了IL-1β和TNF-α對(duì)PCM的發(fā)展起著協(xié)同的作用，并且研究表明，使用TNF-α拮抗劑對(duì)PCM治療有一定效果。將IL-6注射到小鼠體內(nèi)，激活了IL-6/JAK2/STAT3信號(hào)通路，成功地構(gòu)建了PCM的小鼠模型，說明IL-6參與了PCM的形成[22]。另外一些研究證明，IL-2、IL-4、IL-8、IL-10和干擾素(IFN)-γ也與PCM的發(fā)生、發(fā)展存在一定的關(guān)系[23-24]。

3.4免疫球蛋白(Ig)與補(bǔ)體 IgM是初次免疫應(yīng)答中最早合成的抗體，作為五聚體，IgM激活補(bǔ)體的能力也在所有抗體中最強(qiáng)。IgA能阻止病原體黏附并定居到黏膜細(xì)胞表面，是黏膜免疫和局部抗感染的主要組分，可中和抗體活性，能防止病原體和毒素進(jìn)入細(xì)胞。IgG是再次應(yīng)答和某些自身免疫性疾病中的主要抗體，與抗原結(jié)合能力較強(qiáng)，可介導(dǎo)調(diào)理作用和抗體依賴的細(xì)胞毒性作用。補(bǔ)體是一種可被抗原-抗體復(fù)合物或微生物激活，具有酶活性、可介導(dǎo)免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)的蛋白質(zhì)，其中C3和C4在血清中水平高于其他補(bǔ)體分子，對(duì)于疾病的診斷、治療和病因探討具有重要作用。夏亞茹等[25]發(fā)現(xiàn)非哺乳期乳腺炎患者體內(nèi)的IgM、C3、C4水平均高于健康對(duì)照者。陸清等[26]報(bào)道PCM急性期患者體內(nèi)IgG、C3水平高于其他期患者和健康對(duì)照者。許銳等[27]發(fā)現(xiàn)非哺乳期乳腺炎患者體內(nèi)IgA、IgM、C4、總補(bǔ)體的水平升高。

3.5自身抗體 自身抗體的檢測(cè)和定量是診斷和治療自身免疫性疾病患者的重要檢測(cè)手段[28]?？购丝贵w(ANA)是可以與細(xì)胞核內(nèi)不同組分起反應(yīng)的自身抗體，常作為篩查自身免疫性疾病的指標(biāo)之一，并可以用來檢測(cè)病情進(jìn)展與療效。根據(jù)核內(nèi)的不同組分分類，自身抗體主要分為抗DNA、抗組蛋白、抗非組蛋白、抗核仁抗體等。許銳等[27]發(fā)現(xiàn)非哺乳期PCM患者外周血中抗組蛋白抗體、ANA的表達(dá)水平明顯高于對(duì)照者，表明PCM患者免疫功能出現(xiàn)紊亂，PCM是由于自身免疫系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的再一次得到印證。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，PCM是一種病因復(fù)雜、涉及自身內(nèi)環(huán)境紊亂的疾病。PCM患者與免疫系統(tǒng)失調(diào)相關(guān)的生物指標(biāo)水平增加，如免疫球蛋白、補(bǔ)體、細(xì)胞因子及自身抗體等；同時(shí)，厭氧菌和分枝桿菌感染也與PCM有很大的關(guān)系，局部病灶可培養(yǎng)出厭氧菌，應(yīng)用抗感染藥物有一定療效。但分枝桿菌分離培養(yǎng)成功的案例極少，可能是未知或極難培養(yǎng)的分枝桿菌亞型感染所致。盡管已經(jīng)出現(xiàn)了一些新興標(biāo)志物如Ig，但仍然缺乏PCM特異性的標(biāo)志物用于其與其他乳腺疾病的鑒別診斷。因此，應(yīng)加大臨床研究數(shù)據(jù)的收集與整理工作，盡快明確在日常實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中可應(yīng)用的PCM標(biāo)志物，并積極向臨床推廣。同時(shí)，應(yīng)加大PCM病因的研究力度，明確PCM的發(fā)病機(jī)制，從而為PCM提供標(biāo)準(zhǔn)化的診斷方案和有針對(duì)性的治療方案。