替諾福韋與恩替卡韋降低CHB相關肝細胞癌風險的爭議繼續(xù)

趙紅 駱長玲 謝雯

不同核苷(酸)類似物降低慢性乙型肝炎(CHB)相關肝細胞癌發(fā)生風險的比較是臨床研究關注的焦點。

Yip等[1]納入2008—2018年應用恩替卡韋(ETV)或富馬酸替諾福韋酯(TDF)的29 350例CHB患者，對肝病嚴重程度和所有主要病毒學變量進行基線評估， 比較1年病毒學應答和生化應答以及幾個HCC風險評分。 結果顯示，HCC危險因素的基線資料存在顯著差異。TDF治療的患者較年輕，HBeAg陽性的比例更高，而男性、肝硬化和糖尿病的比例更低。在29 350例肝硬化患者中，只有4.5%接受TDF治療，特別是3 860例肝硬化患者中只有1%接受了TDF治療，這可能是由于ETV在香港問世多年后TDF才開始使用。此外，接受TDF治療的HCC患者數(shù)量非常有限，在接受TDF治療的1 394例患者中只有8例診斷HCC(6例有肝硬化基礎，2例沒有肝硬化基礎)。在這項研究中，累積的HCC發(fā)生率在48周后不久就開始出現(xiàn)差異(但排除了在前48周內診斷的HCC)，這更符合兩組之間基線HCC風險的差異，而不是不同藥物對HCC風險的延遲影響。

為了調整兩組間基線特征和HCC危險因素的顯著差異，Yip等[1]使用多種統(tǒng)計工具，例如多變量調整、傾向性評分(Propensity score，PS)的權重和匹配、競爭風險分析等。 最終1 200例接受TDF治療的患者按照PS加權和1：5匹配接受ETV治療的患者，TDF與HCC風險顯著降低有關(加權后的HR：0.36和0.39；P<0.016 1)。這些發(fā)現(xiàn)被其他的亞組分析所證實。但是，復雜的統(tǒng)計方法無法代替隨機化，因為它們無法針對HCC危險因素的所有差異進行調整。 即使PS可以出色地實現(xiàn)平衡，該匹配也僅適用于已確定和可用的匹配，而不是所有可能的混雜因素。實際上， HBV感染的確切階段和適當?shù)闹委熯m應證代表的2種HCC相關危險因素[2]，在這種全區(qū)域研究中無法使用從大型數(shù)據(jù)庫中提取的基于代碼的診斷來進行準確評估，因此無法以任何方法進行匹配。

使用TDF治療的CHB患者中較低HCC風險的可能機制尚不清楚。Murata等[3]研究提出，TDF而不是ETV可以激活干擾素λ3途徑。有趣的是，這項研究的PS匹配隊列中，盡管ETV的生化應答率更高(71% vs 59%;P<0.001)，但ETV的1年病毒學應答率顯著低于TDF(69.7%vs 77.6%；P<0.001)。這一發(fā)現(xiàn)是出乎意料的，因為病毒學應答通常是生化應答的主要驅動力。TDF對干擾素λ3的激活至少可以部分證明TDF組患者的生化應答欠佳，因為在HBV復制被抑制的患者中，ALT的持續(xù)輕度升高可能在減少HCC發(fā)生中起到一定作用，例如通過非特異性殺傷或致死可以轉化為腫瘤的肝細胞。相反，來自同一組的觀察結果表明,治療中ALT水平升高與較高的HCC風險相關[4]，使得對這些發(fā)現(xiàn)的解釋變得更加復雜。[1]

香港的研究結果與Choi等來自韓國的最初報告相吻合，均表明TDF降低了HCC的風險。2018年Choi教授等在JAMAOncology發(fā)表文章[2]，分析韓國國民健康保險服務數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，研究對象為未接受過治療的成人CHB患者，在2012年1月1日至2014年12月31日期間開始使用ETV(n = 11 464)或TDF(n = 12 692)進行治療(人群隊列)。作為驗證，分析了2010年1月1日至2016年12月31日期間在三級轉診中心接受ETV(n = 1 560)或TDF(n = 1 141)治療的CHB患者(醫(yī)院隊列)。首次報道TDF在降低乙型肝炎相關肝細胞癌的風險方面優(yōu)于ETV。2019年Choi等[5]修訂部分數(shù)據(jù)并替換原發(fā)表文章，結果顯示在人群隊列中，TDF組的HCC年發(fā)生率(每100人年0.64)顯著低于ETV組(每100人年1.06)。通過多變量調整分析，TDF治療組HCC發(fā)生風險顯著降低(HR：0.61；95%CI：0.54～0.70)。 TDF組在10 923對傾向性評分匹配的人群隊列中(HR：0.62; 95%CI：0.54～0.70)和869對傾向性評分匹配的醫(yī)院隊列(HR： 0.68; 95%CI：0.46～0.99)中均顯示在降低HCC風險方面優(yōu)于ETV組。

但是韓國另外2項設計良好的大型獨立研究并未得出相同的結論。Kim等[6]2019年4月發(fā)表在JournalofHepatology的文章顯示TDF和ETV在減少HBV相關HCC風險方面無明顯差異。這項回顧性隊列研究納入了韓國4所教學醫(yī)院中1 484例接受ETV治療的患者和1 413例接受TDF治療的患者，通過多變量(調整后的HR：0.975；P=0.852)或PS匹配和治療權重的逆概率( inverse probability of treatment weighting，ITPW)分析，每年的HCC發(fā)生率未見差異(每100人年1.92 vs 1.69)，其中代償期肝硬化患者的HCC年發(fā)生率分別為4.3%和3.4%(校正后HR：0.83，P=0.25)，無肝硬化患者的HCC年發(fā)生率分別為0.58%和0.76%(校正后HR：1.60，P=0.07)。兩組患者治療5年內HCC、乙型肝炎相關死亡或肝移植等臨床終點事件發(fā)生率無顯著差異。但是Kim教授的研究中沒有納入失代償期乙型肝炎肝硬化的患者，而失代償期乙型肝炎肝硬化是HCC高風險的人群，而且研究中僅排除了在治療開始半年內發(fā)生HCC的患者，在HCC發(fā)生時間方面存在爭議。 Lee等[7]2019年10月在Gut發(fā)表另一項研究中報道了相似的結果，該研究連續(xù)招募了2007年2月至2018年1月在韓國天主教大學肝病科接受TDF或ETV治療的7 015例CHB患者，最終3 022例符合入排標準的患者納入研究。研究終點為開始抗病毒治療后5年內發(fā)生HCC、全因死亡或肝移植，使用傾向評分匹配(propensity score match，PSM)等方法進行統(tǒng)計分析。結果顯示整個隊列(HR ：1.030； 95%CI：0.703～1.509，PSM模型，P=0.880)以及慢性肝炎和肝硬化患者亞組中，TDF和ETV兩組之間的HCC發(fā)生率沒有顯著差異。

Hsu等[8]2019年10月發(fā)表的文章表明，接受TDF或ETV治療后5年HCC發(fā)生風險無顯著差異。共有6個國家或地區(qū)的19個中心參與研究，招募這些中心未接受治療的CHB患者，然后接受ETV或TDF單藥治療，排除抗病毒治療之前或在治療1年內發(fā)展為HCC的患者。使用競爭風險生存回歸評估抗病毒方案與HCC風險之間的相關性。應用傾向評分按照1：1匹配平衡兩個治療隊列。共有5 537例患者符合條件(4 837例接受ETV，700例接受TDF)，觀察HCC的發(fā)生。在未經校正的分析中，TDF與較低的HCC風險相關[subdistribution hazard ratio(SHR)：0.45；95%CI：0.26～0.79；P=0.005]。調整了年齡、性別、國家、白蛋白、血小板、甲胎蛋白、肝硬化、糖尿病后再進行分析顯示，TDF和肝癌之間的關聯(lián)不再存在(SHR：0.81； 95%CI：0.42～1.56；P=0.52)。PSM后分析520對患者，兩組患者的HCC發(fā)生率無明顯差異(P=0.51)。在多變量校正分析中，治療方案(TDF或ETV)與HCC風險之間無關聯(lián)(校正SHR：0.89； 95%CI：0.41～1.92；P=0.77)。

除了最近發(fā)表的這5篇研究報告之外，還有幾篇尚未發(fā)表的報告也對上述問題進行了研究。在包括大約2 000例白種人患者的PAGE-B隊列中，經ETV治療的患者5年HCC風險為5.4%，經TDF治療的患者為6%(校正后的HR：1.00；95%CI：0.70～1.42)[9]。在包括2 658例患者的法國隊列中，ETV治療和TDF治療患者的HCC年發(fā)生風險也無顯著差異(每100人年0.91比0.88；校正后的HR為1.41；95%CI：0.65～3.03)[10]。近期美國的一項研究表明，調整基線變量和PS權重后，與ETV治療(4 060例)相比，TDF(6 145例)與HCC風險顯著降低相關(HR：0.56；95%CI：0.37～0.86)[11]。

總之，與ETV治療相比，接受TDF治療的患者是否具有較低的HCC風險尚無定論，因為即使來自同一國家的不同研究也得出相反的結論。唯一的例外是歐洲，來自歐洲的2個大型獨立研究機構的研究報告均顯示，兩種藥物之間的HCC風險無顯著差異。為了提高數(shù)據(jù)質量及研究結果的有效性，應仔細收集來自同質和臨床相關亞人群的大型隊列中的個體數(shù)據(jù)，例如代償性肝硬化、疾病嚴重程度、HBeAg狀態(tài)均應該納入分析。因此，鼓勵研究者合并他們的研究隊列，因為只有相互認真合作才能進一步明確這個有爭議的臨床問題。