結(jié)直腸息肉高危因素的研究進(jìn)展

結(jié)直腸息肉是結(jié)直腸黏膜上突向腸腔的隆起性病變，在未確定病理類型前統(tǒng)稱為息肉[1]。依據(jù)病理類型可分為腺瘤性和非腺瘤性息肉，腺瘤性息肉包括管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤以及管狀絨毛狀腺瘤，非腺瘤性息肉包括炎性息肉、增生性息肉、錯構(gòu)瘤性息肉，其中腺瘤性息肉是臨床常見的病理類型，也是結(jié)直腸癌(CRC)的癌前病變[2]。

在惡性腫瘤中，CRC的發(fā)病率居第3位，病死率居第2位[3]。在低收入地區(qū)，CRC的發(fā)病率和病死率不斷升高[4]。腺瘤—腫瘤演變模型被認(rèn)為是CRC的發(fā)病模式之一[2]。該模型認(rèn)為，從腺瘤性息肉發(fā)展至腫瘤一般需要10年[5]。腺瘤性息肉癌變與腺瘤的種類、大小、數(shù)量、是否帶蒂、生長部位、患者的年齡等多種因素有關(guān)。腺瘤體積大、絨毛狀成分多、多發(fā)、無蒂、位于左側(cè)結(jié)腸以及高齡患者具有更高的癌變風(fēng)險。但相關(guān)因素并不明確，若能篩選出息肉癌變的危險因素，做到及早預(yù)防和治療，可有效降低CRC的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率。

1 基因與遺傳

遺傳易感性在結(jié)直腸息肉的發(fā)生中具有重要作用，有家族腫瘤史或遺傳傾向的患者被認(rèn)為是結(jié)直腸息肉發(fā)生的高危人群。有2%～5%的結(jié)腸癌與遺傳因素直接相關(guān)，包括Lynch綜合征、家族性腺瘤性息肉病、MUTYH相關(guān)性息肉病、Peutz-Jeghers綜合征、幼年性息肉綜合征、Cowden綜合征和PTEN錯構(gòu)瘤綜合征等[6]。多數(shù)CRC的癌變有基因遺傳的演進(jìn)模型，約有25個影響體細(xì)胞突變的基因是腫瘤演變的主要驅(qū)動因素，但85%左右的CRC被認(rèn)為在每1個腫瘤發(fā)生時平均出現(xiàn)60個突變，這一數(shù)量超過了因主要驅(qū)動基因突變而啟動的腺瘤—腫瘤的序列[7]。在這一過程中, 最早出現(xiàn)的是正常結(jié)直腸黏膜中抑癌基因APC的失活，正常情況下，該等位基因可抑制腫瘤生長，當(dāng)該基因出現(xiàn)失活或發(fā)生突變時，對腫瘤的抑制作用消失，從而誘導(dǎo)癌前狀態(tài)腺瘤的產(chǎn)生。隨后癌基因KRAS激活，SMAD4和p53腫瘤蛋白(TP53)等基因依次發(fā)生失活，使腺瘤逐漸癌變，這一模型被稱為“腺瘤—腫瘤序貫?zāi)Ｐ汀?。這些基因突變的累積通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡通路從而驅(qū)動結(jié)直腸細(xì)胞的癌變，如調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin通路、轉(zhuǎn)化生長因子-β、磷脂酰肌醇3-激酶、TP53、表皮生長因子受體和下游的RAS-MAPK通路等[8]。

結(jié)直腸細(xì)胞癌變的過程中有著“腺瘤—腫瘤序貫?zāi)Ｐ汀彬?qū)動性通路改變，多數(shù)是通過染色體不穩(wěn)定途徑發(fā)展而來的，該途徑與APC、TP53、SMAD4和KRAS基因的突變有關(guān)。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI)在遺傳性非息肉病性CRC中較為明顯，錯配修復(fù)基因種系突變而使DNA修復(fù)缺陷導(dǎo)致MSI[9]；CpG島甲基化表型 (CIMP)具有高頻的BRAF基因突變[10]，CIMP可作為CRC的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物。

2 年齡、種族和性別

與基因遺傳相似的不可控因素還包括年齡、性別和種族。隨著患者年齡的增長，患有較大的、高級別腺瘤的風(fēng)險將逐漸升高，一般在50歲之后升高趨勢較為明顯[11]。在50歲或以上無癥狀的男性中，結(jié)直腸腺瘤的檢出率高達(dá)30%[12]。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，息肉的發(fā)生與種族相關(guān)，在50～65歲之間，黑人的患病率高于白人；在50～80歲之間，白人的患病率高于西班牙裔人[11]。多數(shù)研究認(rèn)為，男性結(jié)直腸息肉的患病風(fēng)險高于女性[1,11]，這可能與男女在肥胖、煙酒、飲食、生活習(xí)慣等方面的特點(diǎn)有關(guān)。然而，在對65歲以上人群的研究中發(fā)現(xiàn)，女性CRC的發(fā)病率和病死率高于男性，且與遠(yuǎn)端結(jié)腸癌相比，女性患近端結(jié)腸癌的風(fēng)險更高，侵襲性更強(qiáng)[13]。也有研究者認(rèn)為，結(jié)直腸息肉和腫瘤的發(fā)生發(fā)展在男性和女性中的差異可能與性激素相關(guān)。Stevanato等[14]的對照實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，結(jié)腸腫瘤的易感性與雌激素受體-β(ER-β)的表達(dá)差異相關(guān)，這與先前Williams等[15]的研究結(jié)論一致，該研究認(rèn)為ER-β的表達(dá)與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生和發(fā)展呈負(fù)相關(guān)，并能介導(dǎo)保護(hù)作用。

3 飲食因素和生活習(xí)慣

飲食因素和生活習(xí)慣與結(jié)直腸息肉及腫瘤的發(fā)病關(guān)系一直是研究熱點(diǎn)。Van Blarigan等[16]根據(jù)患者的體質(zhì)指數(shù)，蔬菜、水果、全谷類食品和紅肉的攝入量為每例患者進(jìn)行美國癌癥協(xié)會(ACS)指導(dǎo)評分，結(jié)果顯示診斷時處于病情中期的CRC患者，若生活方式符合ACS指導(dǎo)原則，其術(shù)后5年生存率可從76%提高至85%，死亡風(fēng)險相對下降了42%，并且無復(fù)發(fā)生存期更長。

有研究表明低蛋白飲食對結(jié)直腸息肉具有保護(hù)作用。Rubio-Patino等[17]發(fā)現(xiàn)低蛋白飲食可以激活I(lǐng)RE1α/RIG1信號通路，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的未折疊蛋白反應(yīng)，從而殺死病變細(xì)胞。Maddocks等[18]在動物模型中的研究表明，不含絲氨酸和甘氨酸的飲食可使CRC小鼠的生存率升高50%，進(jìn)而推測該飲食結(jié)構(gòu)在人群中可能存在相似的作用，但目前尚無低蛋白飲食(包括低絲氨酸、甘氨酸飲食等)的推薦攝入量。

飲食因素是結(jié)直腸息肉發(fā)生的可控因素，如吸煙、飲酒、肥胖、高脂肪飲食和紅肉的高攝入均會使結(jié)直腸息肉的發(fā)生風(fēng)險升高，而低蛋白飲食、蔬菜水果攝入增多、體力運(yùn)動增加與結(jié)直腸息肉的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[16-17]。通過研究這些可控因素，指導(dǎo)生活飲食習(xí)慣，可降低結(jié)直腸息肉的發(fā)生。

4 化學(xué)性藥物

近年來，很多研究者致力于探討化學(xué)性藥物對CRC的預(yù)防效果。阿司匹林被認(rèn)為是CRC的保護(hù)因子，長期服用小劑量阿司匹林可以降低腺瘤和CRC的發(fā)病率。目前在美國，阿司匹林被推薦用于50～59歲患者的CRC一級預(yù)防用藥[19]。阿司匹林可顯著降低CRC的發(fā)病率，且阿司匹林的保護(hù)作用主要取決于CRC組織中環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達(dá)水平[20]。Cuzick等[21]指出阿司匹林至少服用3年后才能顯現(xiàn)出對CRC的影響，并且在長期服用后再停止，阿司匹林帶來的益處仍可持續(xù)數(shù)年。Noreen等[22]報道，長期服用阿司匹林對DNA甲基化有50%的抑制作用，常規(guī)使用可通過穩(wěn)定基因啟動子的DNA甲基化來控制腫瘤關(guān)鍵通路的基因，為預(yù)防CRC的進(jìn)展提供了新思路。二十碳五烯酸(EPA)能減少家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉病患者結(jié)腸中腺瘤的數(shù)目，并減小體積[23-24]。Hull等[25]發(fā)現(xiàn)，EPA以及阿司匹林均不能減少CRC癌前腺瘤的患病人數(shù)，但可減少人均腺瘤數(shù)目。Cheung等[26]提出，他汀類藥物可降低非進(jìn)展期腺瘤發(fā)展為CRC的風(fēng)險。

目前中國關(guān)于化學(xué)性藥物對結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)生和復(fù)發(fā)的影響，以及劑量相關(guān)的不良反應(yīng)的臨床研究尚不多見，今后仍需大量的臨床研究驗(yàn)證化學(xué)性藥物與結(jié)直腸腺瘤性息肉的相關(guān)性，并根據(jù)結(jié)直腸腺瘤的位置和亞型進(jìn)行分層，以進(jìn)行更精確、更安全有效的預(yù)防。

5 膽囊疾病

膽囊息肉與CRC可能存在相同的高危因素，如年齡、肥胖和代謝異常等，但膽囊息肉與結(jié)直腸息肉的相關(guān)性目前尚未形成統(tǒng)一結(jié)論。Lee等[27]在研究中提到膽囊息肉與CRC的風(fēng)險無關(guān)，但更多研究者認(rèn)為膽囊息肉是結(jié)直腸腺瘤的可能危險因素[28-30]。Hong等[30]認(rèn)為膽囊息肉與CRC顯著相關(guān)，尤其是當(dāng)膽囊息肉≥5 mm時，多元回歸分析顯示膽囊息肉是CRC的獨(dú)立危險因素。一項(xiàng)以臺灣人群為研究對象的報道顯示，調(diào)整混雜因素后，膽囊息肉與結(jié)直腸腺瘤之間存在正相關(guān)，且性別差異對于膽囊病變與結(jié)直腸腺瘤之間的關(guān)系具有重要作用[31]。該研究發(fā)現(xiàn)，膽囊息肉和膽囊結(jié)石均與男性結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險升高有關(guān)，而與女性無關(guān)，但該研究的受試者均來源于單一地區(qū)，所以仍需要大量臨床研究明確性別差異對膽囊病變與CRC相關(guān)性的影響。

結(jié)直腸息肉與CRC之間的腺瘤—腫瘤演變規(guī)律，可為臨床進(jìn)一步研究膽囊病變對CRC發(fā)生發(fā)展的影響提供線索和依據(jù)。對超聲檢查證實(shí)有膽囊疾病的患者建議盡早行結(jié)腸鏡檢查，達(dá)到結(jié)直腸疾病的早診斷和早治療的目的。

6 腸道微生物

腸道菌群是腸道的重要組成部分，構(gòu)成腸道微生態(tài)平衡。研究表明，微生物可通過氧化應(yīng)激、遺傳毒性、宿主免疫紊亂和慢性炎性反應(yīng)等途徑導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。Yu等[32]通過對糞便樣品進(jìn)行宏基因組測序，證實(shí)了腸道微生物群與CRC之間的關(guān)聯(lián)，且指出特定微生物如具核梭桿菌、消化鏈球菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌等參與了CRC的進(jìn)展。陸穎影等[33]通過高通量測序分析發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腺瘤患者的腸道黏膜菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著變化，其中鏈球菌屬、假單胞菌屬等豐度升高，而腸球菌屬、桿菌屬豐度明顯降低。Kuugbee等[34]研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可通過改變腸道微生物群，降低腫瘤發(fā)生率，抑制CRC的發(fā)展。

腸道菌群穩(wěn)態(tài)失調(diào)可能在CRC的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用，臨床上可通過研究腸道菌群變化，為預(yù)防和治療腸道腺瘤及癌變提供靶點(diǎn)。但腸道菌群與CRC進(jìn)展的確切機(jī)制尚無統(tǒng)一的結(jié)論，仍需大量研究探討腸道微生物與結(jié)直腸息肉或CRC進(jìn)展的相關(guān)機(jī)制。目前，多數(shù)關(guān)于腸道菌群對結(jié)直腸息肉的影響的研究是在動物模型或體外進(jìn)行的，因此，為結(jié)直腸息肉患者構(gòu)建腸道微生態(tài)平衡是否能降低CRC的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率，仍需大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

7 結(jié)語

結(jié)直腸息肉是較為常見的消化系統(tǒng)疾病，近年來其發(fā)病率和復(fù)發(fā)率呈逐年升高趨勢。結(jié)直腸息肉患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，在早期不容易發(fā)現(xiàn)，這與目前尚未明確其發(fā)生、發(fā)展的高危因素以及缺乏結(jié)直腸息肉明確的篩查方案有關(guān)，因此，有針對性地開展高危因素篩查顯得尤為重要。目前研究指出，基因突變、男性、年齡>50歲、種族差異、膽囊息肉以及腸道菌群失調(diào)等與結(jié)直腸息肉的發(fā)生和發(fā)展呈正相關(guān)，而低蛋白飲食、高纖維低脂肪飲食以及阿司匹林等與其發(fā)生、發(fā)展呈負(fù)相關(guān)。