腸道菌群對消化系統(tǒng)癌癥發(fā)生發(fā)展的影響

宿文昱 歸萌 裴浩田 盧丹

吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)部，吉林 長春130021

人體內(nèi)微生物群包括細(xì)菌、病毒、原生動物、真菌和古細(xì)菌等多種微生物，微生物群的平衡為維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)發(fā)揮積極作用［1］。其中，胃腸道黏膜表面的菌群數(shù)量遠(yuǎn)高于人體細(xì)胞數(shù)量，主要由消化鏈球菌屬、雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、梭桿菌屬、真桿菌屬等專性厭氧菌組成，而乳酸桿菌屬、腸桿菌屬、腸球菌屬、鏈球菌屬等兼性厭氧菌則數(shù)量較低［2］。當(dāng)體內(nèi)腸道菌群動態(tài)平衡被打破時，將導(dǎo)致宿主與菌群間形成微生態(tài)失調(diào)，這與消化系統(tǒng)癌癥的發(fā)生、發(fā)展有重要的關(guān)聯(lián)［3］。消化系統(tǒng)癌癥主要有食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌和胰腺癌等。研究顯示，腸道菌群參與調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)癌癥發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制與遺傳毒性、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、造成宿主免疫系統(tǒng)紊亂和誘發(fā)慢性炎癥等有關(guān)，其中胃癌、結(jié)直腸癌和肝癌的進(jìn)展與腸道菌群的種類、占比及定殖有重要關(guān)聯(lián)［4］。

1 胃癌

二十一世紀(jì)以來，雖然全球胃癌的發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢，但仍是主要的健康威脅之一，最新數(shù)據(jù)顯示，2014年中國胃癌的發(fā)病率為30/10萬，居于第二位，而死亡率為21.48/10萬，居于第三位［5］。根據(jù)2018年美國癌癥報告［6］，引起胃癌的因素包括：吸煙、幽門螺桿菌和EB病毒（Ep-stein-Barr virus，EBV）感染、高溫高塵環(huán)境、肥胖、食用高鹽腌漬食品和加工肉類食品等。

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，H.pylori）是胃癌的公認(rèn)危險因素，H.pylori主要通過兩個毒性因子即VacA和CagA來影響胃微生物群的組成，從而間接促進(jìn)癌變。VacA是一種高分子量多聚體成孔蛋白，存在于所有H.pylori菌株中，其通過在上皮膜中成孔和抑制巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞免疫功能而在人體胃中持久存在［7］。CagA是一種特異性蛋白，又稱為細(xì)菌癌蛋白，可作為消化系統(tǒng)疾病和胃癌風(fēng)險增加的標(biāo)志物，其通過抑制上皮細(xì)胞的凋亡途徑，從而引起細(xì)胞形態(tài)異常，包括細(xì)胞分散伸長和細(xì)胞極性喪失［8］。在以胃竇為主的胃炎中，H.pylori通過介導(dǎo)胃泌素分泌增加以產(chǎn)生更多胃酸，從而使患者更容易患十二指腸潰瘍，但胃酸增多的同時可以保護(hù)患者免受胃癌的侵害；在以胃體為主的胃炎中，H.pylori通過炎癥介質(zhì)間接抑制酸的產(chǎn)生，使得胃腺逐漸喪失，從而引起萎縮性胃炎，與此同時，胃酸分泌減少使正常情況下能夠被胃內(nèi)酸性環(huán)境殺死的微生物得以存活［7］。Lertpiriyapong等［9］研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染以及腸道菌群定殖使INS-GAS小鼠模型有更高傾向發(fā)生胃腸上皮內(nèi)瘤變（gastrointestinal intraepithelial neoplasia，GIN）；體內(nèi)某些特定的固有腸道菌群并不影響胃癌的進(jìn)展，在H.pylori感染的小鼠中，3種受限制的特定共生菌群組合（altered schaedler’s flora，ASF）定殖與8種受限制的ASF定殖的小鼠發(fā)生GIN有相似的概率。一項(xiàng)為期七年的隨訪試驗(yàn)研究顯示，在未發(fā)生癌前病變的H.pylori攜帶者中，根除H.pylori治療能夠顯著降低受試者發(fā)生胃癌的概率；在已患胃癌的患者中，給予H.pylori根除治療的試驗(yàn)組和使用安慰劑的對照組間未見明顯差異，進(jìn)一步分析表明，H.pylori根除治療手段的治愈效果與患者是否發(fā)生癌前病變有關(guān)系［10］。根除H.pylori是否能恢復(fù)正常的胃內(nèi)菌群組成以及恢復(fù)正常的胃內(nèi)菌群是否會降低胃癌發(fā)生的風(fēng)險，有待進(jìn)一步研究。除H.pylori外，胃癌患者的硝酸鹽還原菌（nitrate-reducing bacteria，NB）數(shù)量遠(yuǎn)高于對照組，其中伯克氏菌、腸埃希氏菌、乳酸桿菌和毛螺菌占比較高，但目前關(guān)于哪種細(xì)菌占主導(dǎo)地位并參與致癌作用尚未達(dá)成共識［11］。在未被H.pylori感染的胃癌患者中，Jo等［12］研究結(jié)果顯示胃癌患者胃內(nèi)的亞硝化細(xì)菌數(shù)量是對照組的兩倍。同時，一些亞硝化細(xì)菌將胃液中的氮化合物轉(zhuǎn)化為能夠致癌的N-亞硝基化合物，這亦促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展，其中包括埃希氏菌、乳酸桿菌、硝化螺旋菌、梭菌、韋榮球菌、嗜血桿菌和葡萄球菌［13］。

此外，隨著保守rRNA基因的DNA測序技術(shù)的進(jìn)步，研究者發(fā)現(xiàn)人胃中存在復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)，對機(jī)體的免疫調(diào)控起著重要的作用，其菌群組成主要包括放線菌、擬桿菌、厚壁菌、梭桿菌和變形菌等，它們共同發(fā)揮著保護(hù)腸黏膜、生物屏障以及調(diào)理和促進(jìn)免疫等重要功能。研究顯示，乳酸桿菌和雙歧桿菌及其裂解產(chǎn)物能夠增強(qiáng)人體抗感染能力，其作用機(jī)制與激活淋巴細(xì)胞和促進(jìn)分泌淋巴細(xì)胞因子等有關(guān)［14］。

2 結(jié)直腸癌

不健康的生活方式，食用加工肉類、紅肉和乙醇飲料，缺乏運(yùn)動鍛煉，人口老齡化，農(nóng)村城市化，污染等因素，使結(jié)直腸癌的發(fā)病率與死亡率均呈上升趨勢［15］。世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌患病率居男性第三位，女性第二位［16］。

早在1975年Reddy BS等［17］研究發(fā)現(xiàn)，通過化學(xué)誘導(dǎo)使無菌小鼠患上結(jié)直腸癌的概率只有20%，而使正常環(huán)境下生存的小鼠患上結(jié)直腸癌的概率高達(dá)93%。提示腸道菌可能在直腸癌的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。Mai等［18］研究發(fā)現(xiàn)，低卡路里飲食（calorie restriction，CR）和在含高橄欖油的飲食基礎(chǔ)上加用冷凍干燥的水果和蔬菜提取物（OFV）均可以改善ApcMin小鼠的固有腸道菌群組成并能夠降低腸道腺瘤的發(fā)生風(fēng)險，CR組和OFV組降低概率分別為57%和33%；OFV飲食結(jié)構(gòu)中含有大量高纖維物質(zhì)，而纖維素是一些有益腸道菌群主要代謝原料，從而影響腸道菌群組成結(jié)構(gòu)。

牛鏈球菌（streptococcus bovis，Sb）是一組定殖在動物和人類腸道中的細(xì)菌，溶脂鏈球菌屬牛鏈球菌Ⅰ型（streptococcus bovis biotypeⅠ，Sb-Ⅰ），研究發(fā)現(xiàn)溶脂鏈球菌與大腸腺瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［19］。Corredoira等［20］研究結(jié)果表明，Sb-Ⅰ病例組中大腸腺瘤占比超過2/3；Sb-Ⅰ病例組和Sb-Ⅱ（streptococcus bovis biotypeⅡ，Sb-Ⅱ）病例組中結(jié)直腸癌占比相差不大，分別為9.3%和7.7%（P=0.526）。Sze等［21］研究結(jié)果表明，結(jié)腸癌患者在接受治療后其腸道菌群可部分恢復(fù)，且菌群組成與結(jié)腸正常的受試者相似（P<0.001）。溶脂鏈球菌與大腸腺瘤發(fā)生發(fā)展之間存在相關(guān)性，其與結(jié)直腸癌間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究［22］。

有研究表明，健康人糞便中的益生菌數(shù)量明顯高于直腸癌患者，病原菌數(shù)量則正好相反［23］?；加薪Y(jié)直腸癌合并腎小管腺瘤的受試者糞便樣本中，產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌、腸球菌、具核梭桿菌、卟啉單胞菌和鏈球菌、菌群數(shù)量較多，而雙歧桿菌、乳酸桿菌和菌群數(shù)量較少［23］。其中，產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌在結(jié)直腸癌組織中高度表達(dá)，其通過輔助性和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生，造成巨噬細(xì)胞屏障缺陷，產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌進(jìn)一步促進(jìn)入侵宿主，破壞宿主的免疫功能，最終導(dǎo)致結(jié)直腸癌病變［24，25］。結(jié)腸癌患者的病變組織中亦零星存在具核梭桿菌和大腸桿菌（escherichia coli，E.coli）［26］；在乙氧基甲烷處理白介素-10缺乏的小鼠中，E.coli可以促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展，其作用機(jī)制可能與炎性核因子-κB（nuclear factor-kappa b，NF-κB）信號通路激活和T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)有關(guān)，異常的免疫反應(yīng)在結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。近年一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，肥胖患者體內(nèi)脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）減少，而LPS可參與內(nèi)毒素的代謝調(diào)節(jié)，從而影響腸道菌群參與介導(dǎo)的與結(jié)直腸癌有關(guān)的炎癥反應(yīng)［27］。

3 肝癌

過度飲酒，食用黃曲霉素污染的食品，糖尿病，肥胖癥與肝癌的發(fā)病有著密切關(guān)系［16］。我國是乙肝病毒感染大國，肝癌的發(fā)病總?cè)藬?shù)占全世界50%左右，原發(fā)性肝癌是目前我國第四位常見惡性腫瘤及第三位腫瘤死因［28］。肝臟通過門靜脈與腸道進(jìn)行物質(zhì)交換，腸道菌群的改變和腸上皮屏障功能的受損可導(dǎo)致宿主營養(yǎng)不良和腸道通透性增加［29，30］，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)菌代謝產(chǎn)物進(jìn)入門靜脈。通過Toll樣受體（toll-like receptors，TLRs）引發(fā)相關(guān)炎癥反應(yīng)和肝纖維化［30］。動物研究表明，經(jīng)由LPS激活TLR-4可以導(dǎo)致NF-kB介導(dǎo)的肝分裂原上皮調(diào)節(jié)蛋白和肝細(xì)胞生長因子增加，同時能夠阻止肝細(xì)胞凋亡，避免肝纖維化和肝癌發(fā)生［30，31］。

梭狀芽孢桿菌可促進(jìn)次級膽汁酸脫氧膽酸的分泌，進(jìn)而促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展［32］；同時，硝酸鹽等代謝產(chǎn)物為腸桿菌等兼性厭氧菌提供生長所需的能量，從而造成菌群紊亂，進(jìn)一步促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展和破壞宿主免疫反應(yīng)［33］。一些細(xì)菌代謝物對宿主有益，如膳食纖維由腸道菌發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸，可將伯膽汁酸代謝為仲膽汁酸，從而抑制肝癌的進(jìn)展［34］。腸道菌群通過膽汁酸代謝控制CXC-趨化因子受體6（CXCchemokine receptor 6，CXCR6）自然殺傷（nature killer T，NKT）細(xì)胞的功能，抑制肝癌進(jìn)展［35］。初級膽汁酸可增加CXCL16在肝竇內(nèi)皮中的表達(dá)，而次級膽汁酸則會降低其表達(dá)；隨著CXCL16表達(dá)增加，NKT細(xì)胞發(fā)生積聚，進(jìn)一步誘導(dǎo)抗腫瘤產(chǎn)生［35］。Yoshimoto S等［36］研究發(fā)現(xiàn)，梭狀芽孢桿菌是生成次級膽汁酸的主要調(diào)節(jié)劑，次級膽汁酸脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）能夠造成DNA損傷，并誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子以促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展。給實(shí)驗(yàn)小鼠注射抗生素后，能夠降低肝炎、肝纖維化和肝癌發(fā)生的可能性，通過抗生素治療減少產(chǎn)DCA的細(xì)菌有望降低肝癌發(fā)生的概率［31］。研究也發(fā)現(xiàn)慢性肝病患者的腸道菌群組成與健康受試者相比，其有益菌群數(shù)目減少，而病原菌群數(shù)目增加［37］。肝硬化患者的毛螺菌減少，而腸桿菌、梭桿菌、鏈球菌和韋榮球菌顯著增多，隨著疾病的進(jìn)展，這些菌群組成的變化更加突出［29，37］。一項(xiàng)針對非酒精性脂肪肝相關(guān)的肝硬化和肝癌研究發(fā)現(xiàn)，肝癌組中受試者的擬桿菌和瘤胃菌數(shù)目增多，而雙歧桿菌數(shù)目減少［38］；體外研究發(fā)現(xiàn)從正常人群糞便中提煉出的多種乳酸桿菌和雙歧桿菌有抗銅綠假單胞菌和防止偽膜形成的作用，從而影響肝癌的發(fā)生和發(fā)展［39］。

綜上，腸道菌群的變化直接影響胃癌、結(jié)直腸癌和肝癌等消化系統(tǒng)癌癥的發(fā)生和發(fā)展。幽門螺桿菌和能產(chǎn)N-亞硝基化合物（N-nitroso compounds，NOCs）的有害菌群是增加胃癌患病率的危險因素；溶脂鏈球菌與大腸腺瘤發(fā)生發(fā)展之間存在相關(guān)性；梭狀芽孢桿菌通過參與體內(nèi)膽汁酸代謝，影響肝星狀細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，造成肝纖維化和肝硬化等肝臟損傷。因此，通過調(diào)節(jié)腸道菌群的組成來改善機(jī)體的生理病理狀態(tài)在一定程度上能夠達(dá)到預(yù)防和治療目的。益生菌、合生元和糞菌移植等治療手段可能成為預(yù)防或治療胃腸道癌癥的新方法，腸道菌群與消化系統(tǒng)癌癥之間的確切關(guān)系仍需進(jìn)一步探索，有望為未來臨床實(shí)踐和疾病的治療提供新方法。