補(bǔ)腎調(diào)周法聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片、鹽酸二甲雙胍片治療青春期多囊卵巢綜合征臨床研究

張麗萍 陸麗丹

(南京中醫(yī)藥大學(xué)常熟附屬醫(yī)院婦科，江蘇 常熟 215500)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一種臨床表現(xiàn)多樣性和發(fā)病多因性的婦科常見內(nèi)分泌疾病。PCOS大多始于青春期，臨床主要表現(xiàn)為痤瘡、多毛、肥胖、雄激素過多及持續(xù)無排卵，不僅會(huì)引起月經(jīng)紊亂而致育齡期女性不孕，而且對(duì)女性各生命階段的生活質(zhì)量均造成不同程度的影響[1]，若不給予及時(shí)診治，易引起代謝紊亂、2型糖尿病、生殖功能障礙、心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥[2]。因此，早期PCOS的診斷和治療對(duì)改善育齡期女性生殖功能，減少成年后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床意義。西醫(yī)治療PCOS主要依賴促排卵藥物和抑制高雄激素藥物，同時(shí)輔助胰島素增敏劑以糾正患者代謝功能紊亂[3]。但長(zhǎng)期應(yīng)用上述藥物易引起消化道反應(yīng)、肝腎損傷、卵巢過度刺激等多種不良反應(yīng)。近年來，中醫(yī)藥治療PCOS取得了較大進(jìn)展，補(bǔ)腎調(diào)周法是夏桂成教授根據(jù)經(jīng)間期、經(jīng)前期、經(jīng)期、經(jīng)后期各階段生理變化特征及陰陽變化規(guī)律所提出的調(diào)理月經(jīng)周期的治療方法。既往研究顯示，調(diào)周法對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降性不孕、排卵障礙性不孕等婦科疑難病癥具有顯著的療效[4-5]。2019-01—2020-03，我們?cè)谌泊拼辑h(huán)丙孕酮片、鹽酸二甲雙胍片基礎(chǔ)上采用補(bǔ)腎調(diào)周法治療治療青春期PCOS 60例，并與炔雌醇環(huán)丙孕酮片、鹽酸二甲雙胍片治療60例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)臨床癥狀、卵巢體積和性激素水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部120例我院婦科門診青春期PCOS患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組60例，年齡14～19歲，平均(17.32±0.85)歲；病程2～5年，平均(2.9±0.5)年；臨床表現(xiàn)：月經(jīng)稀發(fā)55例，閉經(jīng)2例，肥胖3例。對(duì)照組60例，年齡13～19歲，平均(17.28±0.83)歲；病程2～4.8年，平均(2.6±0.4)年；臨床表現(xiàn)：月經(jīng)稀發(fā)57例，閉經(jīng)1例，肥胖2例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[6]。①月經(jīng)稀發(fā)，閉經(jīng)，或出現(xiàn)不規(guī)則的子宮出血；②高雄激素血癥或具備高雄激素表現(xiàn)；③超聲檢查顯示卵巢多囊；④排除其他能夠引起排卵異常和高雄激素的疾病。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中腎虛證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：月經(jīng)稀發(fā)，經(jīng)后期，閉經(jīng)，腰膝痠軟；次癥：頭暈，耳鳴，失眠。舌脈：舌質(zhì)紅，苔少，脈細(xì)數(shù)，或舌質(zhì)淡，舌苔白，脈弱。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡10～19周歲；病程≥2年；未婚未育；基礎(chǔ)體溫(BBT)均為單相；入院近3個(gè)月未予雌孕激素類藥物治療；本人或家屬均簽署知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并能夠引起高雄激素血癥的疾病(如庫欣綜合征、腎上腺皮質(zhì)增生、卵巢腫瘤等)者；合并甲狀腺功能異常、糖尿病、高催乳素血癥等內(nèi)分泌疾病者；合并心血管疾病、腦血管疾病、肝腎功能異常及造血系統(tǒng)疾病者；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯坑盟幊煞诌^敏者；不能按照臨床規(guī)定用藥，或臨床資料不全而影響療效判定者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予炔雌醇環(huán)丙孕酮片(拜爾醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準(zhǔn)字J20100003)2 mg，自月經(jīng)周期第5 d或撤藥性出血第5 d開始服藥，連續(xù)口服21 d，停止服用7 d后重復(fù)用藥；鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370)0.5 g，每日3次口服，經(jīng)期不停藥。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)腎調(diào)周法治療。①行經(jīng)方(月經(jīng)周期第1～4 d)藥物組成：益母草、澤蘭、續(xù)斷、五靈脂、赤芍、丹參各10 g，艾葉5 g，共服4 d；②經(jīng)后方(月經(jīng)周期第5～13 d)藥物組成：熟地黃、山茱萸、山藥、白芍、炒當(dāng)歸、桑寄生、牛膝、炒牡丹皮各10 g，共服9 d；③經(jīng)間方(月經(jīng)周期第14～15 d)藥物組成：莬絲子、續(xù)斷、熟地黃、山藥、炒當(dāng)歸、鹿角霜、炒五靈脂各10 g，紅花、山茱萸各5 g，共服2 d；④經(jīng)前方(月經(jīng)周期第16～28 d)藥物組成：莬絲子15 g，熟地黃、當(dāng)歸、山藥、續(xù)斷、枸杞子、紫石英各10 g，共服13 d。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次飯后30 min服用。

1.3.3 療程 2組均治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 臨床癥狀評(píng)分 2組治療前后均參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]對(duì)月經(jīng)異常、痤瘡、多毛進(jìn)行量化評(píng)分，其中月經(jīng)異常分值0～8分，痤瘡分值0～5分，多毛分值0～10分。所有癥狀分值越高，代表癥狀越嚴(yán)重。

1.4.2 超聲檢查 2組治療前后均采用DC-8PRO彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)(邁瑞醫(yī)療國際股份有限公司)行腹部彩色超聲檢測(cè)，測(cè)量并計(jì)算卵巢體積，計(jì)算公式為：卵巢體積=0.523×長(zhǎng)徑(cm)×前后徑(cm)×橫徑(cm)。

1.4.3 性激素檢測(cè) 2組治療前后分別于月經(jīng)周期第3～5 d晨起空腹取肘靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清卵泡刺激素(FSH)、睪酮(T)、黃體生成激素(LH)水平及LH/FSH比值。

1.4.4 不良反應(yīng)情況 統(tǒng)計(jì)2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]。痊愈：治療后，月經(jīng)恢復(fù)正常，癥狀改善明顯，性激素基本恢復(fù)正常，彩超檢測(cè)卵巢形態(tài)和大小基本正常，BBT雙相，療效指數(shù)>95%；有效：治療后，月經(jīng)得到明顯改善，癥狀得到一定好轉(zhuǎn)，性激素水平、彩超檢測(cè)結(jié)果均得到一定改善，BBT雙相，療效指數(shù)30%～95%；無效：治療后，月經(jīng)未得到任何改善，無排卵現(xiàn)象，臨床癥狀、性激素水平、彩超檢測(cè)結(jié)果均未得到任何改善，BBT單相，療效指數(shù)<30%。療效指數(shù)=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后卵巢體積比較 見表1。

表1 2組治療前后卵巢體積比較

由表1可見，治療后2組卵巢體積均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后臨床癥狀評(píng)分比較 見表2。

表2 2組治療前后臨床癥狀評(píng)分比較 分，

由表2可見，治療后2組各臨床癥狀評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后血清FSH、T、LH、LH/FSH水平比較 見表3。

表3 2組治療前后血清FSH、T、LH、LH/FSH水平比較

由表3可見，治療后2組T、LH、LH/FSH均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療前后FSH比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 2組療效比較 見表4。

表4 2組療效比較 例

由表4可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療組60例，治療期間出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率1.7%(1/60)；對(duì)照組60例，治療期間出現(xiàn)輕微嘔吐、惡心等胃腸道反應(yīng)5例，頭痛2例，經(jīng)間少量出血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率13.3%(8/60)。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討 論

PCOS是一種多因素參與的內(nèi)分泌失調(diào)性病變，患者臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng)、多毛、肥胖、痤瘡、卵巢多囊改變及不孕等。近年來臨床研究顯示，PCOS除對(duì)女性生殖功能造成不良影響外，還會(huì)誘發(fā)代謝功能異常、2型糖尿病、子宮內(nèi)膜癌、心血管疾病及血脂異常等并發(fā)癥。目前，PCOS的病因尚不明確，多認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、肥胖、高雄激素分泌、炎癥及青春期發(fā)育亢進(jìn)等因素有關(guān)[8]。青春期是下丘腦—垂體—卵巢軸發(fā)育成熟的過渡時(shí)期，中樞性負(fù)反饋抑制狀態(tài)解除，促性腺激素釋放激素呈脈沖式釋放，易產(chǎn)生大量雄激素，進(jìn)而誘發(fā)月經(jīng)稀發(fā)、高胰島素血癥或胰島素抵抗、多毛、痤瘡及卵巢多囊改變等[9]。PCOS會(huì)伴隨患者一生，因而青春期PCOS的治療非常關(guān)鍵，目前臨床對(duì)青春期PCOS的治療原則以建立月經(jīng)周期和糾正內(nèi)分泌代謝紊亂為主[10]。避孕藥是臨床治療PCOS的常用藥物，其能夠降低LH水平，增加性激素結(jié)合球蛋白分泌，減少雄激素和游離T水平，將月經(jīng)周期調(diào)整至規(guī)律的時(shí)間段內(nèi)。炔雌醇環(huán)丙孕酮片含有的環(huán)丙孕酮降低雄激素的作用非常強(qiáng)，故常作為PCOS患者的首選藥物。二甲雙胍是治療胰島素抵抗的重要藥物，能夠抑制雄激素釋放，緩解高雄激素血癥，是PCOS的重要補(bǔ)充治療。但單純應(yīng)用西藥治療PCOS的療效有限，且易產(chǎn)生多種不良反應(yīng)。

中醫(yī)古籍中并無青春期PCOS之病名記載，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，可歸屬為中醫(yī)學(xué)“經(jīng)量少”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎為先天之本，發(fā)育生殖之源，腎精是月事的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。女性從童稚階段開始，腎氣逐漸充養(yǎng)。二七之年，腎氣充沛，天癸成熟，任沖二脈精血充盛，血海滿盈，月事正常。若腎氣不足，氣血和精血化生無源，影響天癸泌至，癸水匱乏，腎精發(fā)育不成熟，陰液不足，陰陽轉(zhuǎn)化受阻，天癸與沖任功能失衡，卵泡排出不暢，影響月經(jīng)的周期和量，誘發(fā)PCOS及其他生殖系統(tǒng)疾病[11]。由此可見，青春期PCOS基本病機(jī)為先天腎氣不足，天癸匱乏，治療原則應(yīng)為補(bǔ)腎益精，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)。本研究采用補(bǔ)腎調(diào)周法進(jìn)行治療。隨著胞宮氣血盈虧和陰陽消長(zhǎng)的變化，女子月事呈現(xiàn)經(jīng)行期、經(jīng)后期、經(jīng)間期及經(jīng)前期4個(gè)階段，遵循月經(jīng)周期對(duì)青春期PCOS患者補(bǔ)益腎精，可顯著提高臨床療效[12]。經(jīng)行期為月經(jīng)來潮第1～4 d，血海滿盈，子宮瀉而不藏，此時(shí)應(yīng)用活血調(diào)經(jīng)之法，促進(jìn)經(jīng)血排出。經(jīng)行方中，赤芍、丹參活血祛瘀，調(diào)經(jīng)止痛；五靈脂活血調(diào)經(jīng)；益母草活血調(diào)經(jīng)，祛瘀生新；艾葉理氣調(diào)經(jīng)，促進(jìn)排經(jīng)順暢；澤蘭活血行水；續(xù)斷補(bǔ)腎。全方共奏活血調(diào)經(jīng)、益氣養(yǎng)血之功。經(jīng)后期為月經(jīng)周期第5～13 d，血?？仗撝饾u恢復(fù)至盛，子宮藏而不瀉，呈陰長(zhǎng)變化。經(jīng)后方中白芍、炒當(dāng)歸斂陰養(yǎng)血；熟地黃、山茱萸、山藥滋陰補(bǔ)虛；炒牡丹皮滋腎助陰，寓通于補(bǔ)；因天癸之水源自腎，陰長(zhǎng)需陽氣支持，故方中加入牛膝、桑寄生以補(bǔ)腎滋陰。全方共奏滋陰養(yǎng)血之功。經(jīng)間期為月經(jīng)周期第14～15 d，此時(shí)為陰盛陽動(dòng)和重陰轉(zhuǎn)陽的時(shí)期，同時(shí)也是排卵的重要時(shí)期。經(jīng)間期排卵不暢多與陰重陽虛、陰陽失衡有關(guān)，需在補(bǔ)腎同時(shí)輔以活血通絡(luò)，促進(jìn)排卵。經(jīng)間方中，莬絲子、續(xù)斷、熟地黃、鹿角霜、山藥、山茱萸溫陽補(bǔ)腎，固腎益精，促進(jìn)陽氣升發(fā)；炒當(dāng)歸、炒五靈脂、紅花活血祛瘀，調(diào)經(jīng)通絡(luò)，促進(jìn)沖任氣血運(yùn)行，有助于排卵。全方共奏補(bǔ)腎溫陽、活血通絡(luò)之功。經(jīng)前期為月經(jīng)周期第15～28 d，此時(shí)陰盛陽生，腎陽增長(zhǎng)，陰陽俱盛，此時(shí)應(yīng)補(bǔ)腎助陽，固腎填精，促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟。經(jīng)前方中，熟地黃、當(dāng)歸養(yǎng)血補(bǔ)血；莬絲子、山藥、續(xù)斷、枸杞子、紫石英補(bǔ)腎助陽。全方共奏補(bǔ)腎助陽、調(diào)經(jīng)養(yǎng)血之功。現(xiàn)代藥理研究表明，補(bǔ)腎調(diào)周法能有效調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—卵巢—子宮軸，促進(jìn)性腺激素分泌，糾正內(nèi)分泌代謝水平失調(diào)，順應(yīng)月經(jīng)周期生理演變[13]；益母草具有雙向調(diào)節(jié)子宮平滑肌的作用，同時(shí)還具有抑制血小板聚集、抗炎、鎮(zhèn)痛的作用[14]；丹參具有抑制血小板聚集、對(duì)抗血栓形成、改善局部微循環(huán)、鎮(zhèn)痛、抗炎、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的作用，對(duì)月經(jīng)不調(diào)具有顯著的治療作用[15]；當(dāng)歸-菟絲子配伍能夠通過活血補(bǔ)腎發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)血脂水平、改善胰島素抵抗及促進(jìn)局部微循環(huán)等作用，對(duì)PCOS具有顯著的治療作用[16]。

臨床已證實(shí)，高雄激素是PCOS的核心發(fā)病機(jī)制之一，患者除血清T水平升高外，其體內(nèi)高雄激素在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化為雌酮，刺激下丘腦—垂體分泌釋放大量LH，F(xiàn)SH水平降低，導(dǎo)致LH/FSH≥2[17]。另外，PCOS患者卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育不成熟，不能形成優(yōu)勢(shì)卵泡，眾多竇卵泡聚集于卵巢內(nèi)，導(dǎo)致卵巢呈多囊性改變，卵巢體積顯著增大。采用腹部超聲檢查有助于了解卵巢體積、形態(tài)等變化，聯(lián)合性激素等指標(biāo)檢測(cè)，有助于提高PCOS診斷的準(zhǔn)確性[18]。研究結(jié)果顯示，2組治療后血清T、LH、LH/FSH水平、卵巢體積及臨床癥狀評(píng)分均明顯降低(P<0.05)，治療組上述指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。說明2種治療方法均能調(diào)節(jié)患者性激素水平，改善卵巢功能，緩解臨床癥狀，但補(bǔ)腎調(diào)周法治療效果更為顯著，與張秋仔[19]研究結(jié)果一致。另外，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，說明補(bǔ)腎調(diào)周法聯(lián)合西藥常規(guī)治療能夠降低藥物不良反應(yīng)，安全性高。

綜上所述，補(bǔ)腎調(diào)周法聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片、鹽酸二甲雙胍片治療青春期PCOS療效顯著，安全性高，值得在臨床上推廣。