溶血磷脂在慢性阻塞性肺疾病中的研究進(jìn)展

麥日排提·阿不力克木 常春 張麗嬌 郭成林 商瑩

北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科100191

COPD 是呼吸系統(tǒng)中的常見病和多發(fā)病，是以持續(xù)氣流受限為特征的可預(yù)防和治療的疾病。其氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織的異常慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。因肺功能進(jìn)行性減退，嚴(yán)重影響患者的勞動(dòng)力和生活質(zhì)量。COPD 發(fā)病率和患病率居高不下，造成巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。預(yù)計(jì)到2020年，COPD 將成為世界第三大死亡原因[2]。肺功能檢查對(duì)確定氣流受限有重要意義。根據(jù)慢性阻塞性肺疾病全球倡議[3]，在吸入支氣管擴(kuò)張劑后，第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)/FVC＜0.7表明存在持續(xù)氣流受限。盡管COPD 傳統(tǒng)的定義建立在肺功能檢查上，人們發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，肺功能逐漸下降[4]，因此將FEV1/FVC＜0.7作為診斷標(biāo)準(zhǔn)有可能導(dǎo)致健康的中年人和老年人的COPD 誤診。另一方面，因?yàn)榉喂δ苊黠@下降之前就啟動(dòng)COPD 前期病理過程，有可能導(dǎo)致早期的輕度COPD 患者的漏診[5]。最新研究表明不同表型的COPD 肺功能有所差異，例如肺氣腫型[6]、慢性支管炎型[7]或頻繁急性加重型[8]。這些表型的具體分子機(jī)制仍不清楚，但是有些研究通過使用若干組生物標(biāo)志物的組合，發(fā)現(xiàn)炎癥在鑒別這些表型中起到重要作用[9-10]。在此背景下，有學(xué)者把研究方向轉(zhuǎn)向了COPD 發(fā)病機(jī)制以及相關(guān)分子代謝產(chǎn)物，試圖從中尋找新的生物標(biāo)記物以及治療靶點(diǎn)。目前為止，人們發(fā)現(xiàn)COPD 發(fā)病與吸煙有直接相關(guān)性[11]。吸煙刺激細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子，引起局部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。在肺周圍組織中積聚的各種炎性細(xì)胞會(huì)釋放蛋白酶和氧化劑，破壞或降解細(xì)胞外基質(zhì)。此外，煙霧顆粒和炎性細(xì)胞釋放的炎癥因子使蛋白酶抑制劑失活，引起細(xì)胞衰老和凋亡。在肺氣腫型COPD 的肺泡壁的中度纖維化也很常見[12]，甚至在早期的研究中認(rèn)為肺纖維化與慢性炎癥一樣，是COPD 重要的病生理表現(xiàn)之一[13]。最新的研究表明，體液中的溶血磷脂與上述吸煙、慢性炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡以及肺組織纖維化等密切相關(guān)。

溶血磷脂是二?；视土字阜肿拥膯熙；苌?，具有洗滌劑樣性質(zhì)，最初因其能使紅細(xì)胞裂解而被命名為溶血磷脂[14]。溶血磷脂在磷脂酶的作用下磷脂失去一個(gè)脂肪?；桑ㄈ苎字?(lysophosphatidic acid，LPA)、溶血磷酯酰絲氨酸 (lysophosphatidylserine，LPS)、溶血磷脂酰膽堿 (lysophosphatidylcholine，LPC)、溶血磷脂酰甘油 (lysophosphatidylglycerol，LPG)、溶血磷脂酰乙醇胺 (lysophosphatidylethanolamine，LPE)等。曾經(jīng)認(rèn)為溶血磷脂 (lysophospholipids，LPLs)僅僅是磷脂合成過程中的代謝副產(chǎn)物或中間體，但是最近20年的研究發(fā)現(xiàn)LPLs作為重要的信號(hào)傳遞介質(zhì)，具有廣泛生物效應(yīng)。如，已有研究發(fā)現(xiàn)LPLs在腫瘤發(fā)生、神經(jīng)發(fā)育、免疫、血管形成等方面有一定作用[15]。雖然目前缺乏有關(guān)溶血磷脂在COPD 中變化水平、信號(hào)通路及作用機(jī)制的研究，但已有不少研究探討溶血磷脂與吸煙以及氣道慢性炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、肺組織纖維化等COPD 病生理過程之間的關(guān)系。

1 血磷脂與慢性炎癥

COPD 中吸煙引起肺部的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞的局部浸潤(rùn)。發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞以及嗜酸粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞都與慢性支氣管炎或COPD 有關(guān)。其中T 細(xì)胞的活化及增殖有特殊意義[16]。中性粒細(xì)胞也是COPD 中重要的浸潤(rùn)性炎癥細(xì)胞。COPD 中這種炎癥狀態(tài)與很多代謝通路的紊亂相關(guān)，其中也包括脂質(zhì)的生物合成及代謝[17]。

溶血磷脂可以直接招募、激活T 細(xì)胞、B 細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞。免疫細(xì)胞表達(dá)多種溶血磷脂受體，這些受體在細(xì)胞增殖、遷移、黏附、細(xì)胞因子釋放及凋亡等基本免疫過程中發(fā)揮重要作用[18]。

1.1 LPA LPA 是最簡(jiǎn)單的磷脂，它由磷酸鹽、甘油和脂肪酸組成[19]。盡管結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，LPA 在各種細(xì)胞類型中引起多種細(xì)胞應(yīng)答。此后人們開始在動(dòng)物模型或氣道疾病模型中研究LPA 在氣道細(xì)胞中的免疫、炎癥、修復(fù)及重塑等過程中的作用。在隨后的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，LPA 可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和脂質(zhì)介質(zhì)的表達(dá)和釋放，如IL-8、IL-13、環(huán)氧合酶2 以及前列腺素E2 等。同時(shí)LPA 調(diào)節(jié)核因子κB(nucelar factor-kappa B，NF-κB)，CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β等轉(zhuǎn)錄因子水平，激活蛋白激酶C[20]。上述炎癥因子及免疫過程在維持COPD 慢性炎癥狀態(tài)中起重要作用。

有關(guān)LPA 對(duì)淋巴細(xì)胞影響作用在1995年由Xu等[21]報(bào)道，研究中用LPA 以及LPS處理Jurkat淋巴細(xì)胞系后引起的細(xì)胞鈣應(yīng)答，提出LPA 刺激Jurkat淋巴細(xì)胞增殖。被佛波醇酯類激活后，LPA 增加了IL-2 的產(chǎn)生。因此，LPA 可能會(huì)促進(jìn)并激活T 細(xì)胞的增殖。

迄今為止，有報(bào)道稱LPA 促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移，血小板聚集，平滑肌收縮，肌動(dòng)蛋白應(yīng)激形成以及細(xì)胞因子和趨化因子的分泌[22]。

1.2 LPC LPC是生物活性溶血脂質(zhì)，在循環(huán)中以高濃度存在，主要與白蛋白和脂蛋白結(jié)合。LPC 是由磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)水解磷脂酰膽堿后產(chǎn)生，是細(xì)胞在炎癥狀態(tài)下為了維持磷脂穩(wěn)態(tài)而產(chǎn)生的脂質(zhì)介質(zhì)[23]。在炎癥或氧化應(yīng)激狀態(tài)下，分泌型PLA2活性增強(qiáng)，同時(shí)細(xì)胞膜和磷脂發(fā)生氧化修飾，導(dǎo)致LPC 在局部和循環(huán)血中的濃度大量增加[24]。由此產(chǎn)生的LPC 通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，參與到炎癥過程和免疫應(yīng)答反應(yīng)中。LPC 也被認(rèn)為是某些慢性炎癥疾病的病因。LPC 通過G 蛋白耦聯(lián)受體GA2行使其功能，最近研究發(fā)現(xiàn)了GA2 的生物活性和功能，如能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞遷移的作用[25]，促進(jìn)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化以及調(diào)節(jié)凋亡細(xì)胞和活化中性粒細(xì)胞的吞噬作用[26]。

LPC是氣道表面活性劑的成分，可以增強(qiáng)動(dòng)物模型中的病毒基因轉(zhuǎn)移。在研究LPC對(duì)小鼠鼻腔氣道體內(nèi)病毒載體基因轉(zhuǎn)移效率的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)LPC 給藥后僅一小時(shí)足以誘導(dǎo)氣道屏障功能[27]。

除此之外，作為促炎性溶血磷脂，LPC 參與調(diào)節(jié)T 細(xì)胞功能和免疫。在活化的小膠質(zhì)細(xì)胞 (腦巨噬細(xì)胞)中發(fā)現(xiàn)LPC可以觸發(fā)IL-1b的生成和釋放[28]。據(jù)報(bào)道，LPC可增強(qiáng)干擾素和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的表達(dá)[29]，從而起到促炎作用。

1.3 LPS LPS 廣泛存在于體液中，但其濃度明顯低于LPC。LPS由磷脂酰絲氨酸特異性磷脂酶水解磷脂酰絲氨酸而產(chǎn)生。正常情況下磷脂酰絲氨酸主要位于細(xì)胞膜內(nèi)層中，當(dāng)細(xì)胞凋亡或被細(xì)胞因子活化時(shí)，磷脂酰絲氨酸被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面后被磷脂酰絲氨酸特異性磷脂酶水解產(chǎn)生LPS[30]。

盡管在結(jié)構(gòu)方面與其他磷脂有重疊，但LPS在啟動(dòng)急性炎癥的早期及消退階段的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著獨(dú)特的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。LPS最具特征的作用是刺激肥大細(xì)胞脫粒反應(yīng)，顯著增強(qiáng)了組胺釋放和類花生酸的產(chǎn)生。最近，新發(fā)現(xiàn)LPS在促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞 (所謂的胞葬作用)和炎癥消退方面的作用。Frasch等[26]發(fā)現(xiàn)，LPS通過氧化依賴機(jī)制在中性粒細(xì)胞中產(chǎn)生，其主要作用是促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬中性粒細(xì)胞，而起到內(nèi)源性抗炎作用，有助于消除炎癥反應(yīng)。目前為止，有關(guān)LPS在慢性炎癥中作用機(jī)制及在氣道中的特異性表現(xiàn)的研究仍在少數(shù)。需要進(jìn)一步確定產(chǎn)生LPS的細(xì)胞和酶以及LPS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，有助于開發(fā)靶向LPS相關(guān)酶和受體的藥物。

1.4 LPE LPE 在人體內(nèi)由磷脂酶A2 水解PE 而產(chǎn)生，主要存在于人血清中，同時(shí)也是細(xì)胞膜的微量成分。與其他磷脂相比，有關(guān)LPE作為生物活性物質(zhì)的研究較少。目前為止發(fā)現(xiàn)LPE在細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和其他酶的活化中起作用[31]。

最近，LPE (16∶0)與?；悄懰岷蚅PC (22∶5)一起被認(rèn)定為可用于區(qū)分肝癌不同階段的 “標(biāo)記代謝物”[32]。Hung等[33]在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)口服LPE 的抗炎作用。研究中使用酵母聚糖誘導(dǎo)了小鼠急性腹膜炎，口服給予LPE，發(fā)現(xiàn)多不飽和?；鵏PE 可以降低LTC4的形成，LTC4是負(fù)責(zé)血管通透性的脂質(zhì)介質(zhì)，同時(shí)可以促進(jìn)一些強(qiáng)力趨化因子的產(chǎn)生。還觀察到促炎介質(zhì) (IL-1b、IL-6、腫瘤壞死因子α和一氧化氮)水平降低，而抗炎介質(zhì)IL-10 水平有所增加。總體而言，目前還沒有LPE 在人體氣道炎癥中作用的研究，但是通過小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)口服LPE 具有抗炎作用。

1.5 LPG LPG 是磷脂酰甘油從頭合成的前體，占總磷脂的1%。除此之外，LPG 誘導(dǎo)信號(hào)分子的磷酸化從而參與調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)，如LPG 可以刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和人自然殺傷細(xì)胞的趨化遷移[34]。LPG 通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞管樣結(jié)構(gòu)的形成和刺激趨化因子，調(diào)節(jié)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的生物反應(yīng)。Jo等[35]發(fā)現(xiàn)LPG 刺激自然殺傷 (natural killer，NK)細(xì)胞的遷移。研究中發(fā)現(xiàn)LPG 強(qiáng)烈刺激NK 細(xì)胞的趨化遷移，并且發(fā)現(xiàn)LPG 誘導(dǎo)的NK 細(xì)胞趨化遷移的效力與LPA 相似。

在Shim 等[36]的研究中，LPG 選擇性地抑制人類吞噬細(xì)胞中甲酰肽受體樣1激動(dòng)劑誘導(dǎo)的趨化和遷移作用。同時(shí)LPG 可以抑制另一種甲酰肽受體樣1激動(dòng)劑——血清淀粉樣蛋白A，從而阻斷血清淀粉樣蛋白A 在人單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中產(chǎn)生IL-1b的作用。因此，認(rèn)為L(zhǎng)PG 可能具有抗炎作用。目前為止，與LPG 相關(guān)的細(xì)胞受體還未被確定，因此就LPG 在炎癥反應(yīng)中的作用也尚未形。

溶血磷脂獨(dú)立地或作為復(fù)雜系統(tǒng)的一部分，誘導(dǎo)、加強(qiáng)、抑制或調(diào)解特定的免疫反應(yīng)。因此溶血磷脂在免疫監(jiān)控中有重要作用，因此很有必要研究整個(gè)溶血磷脂網(wǎng)絡(luò)，從而進(jìn)一步了解溶血磷脂各個(gè)成分在免疫系統(tǒng)中的生物功能。

2 溶血磷脂與氧化應(yīng)激

氧化-抗氧化失衡是COPD 發(fā)病機(jī)制中的重要因素之一[37]。在COPD 中，吸煙引起的氧化負(fù)擔(dān)增加以及白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的活性氧 (reactive oxygen species，ROS)增加是氧化應(yīng)激的主要原因。ROS水平的增加或長(zhǎng)時(shí)間暴露可能導(dǎo)致核酸、蛋白質(zhì)、碳水化合物或脂質(zhì)的病理改變，從而導(dǎo)致細(xì)胞代謝的改變[38]。

磷脂氧化后其生物活性發(fā)生變化。研究中發(fā)現(xiàn)，高水平的氧化磷脂可能直接或間接參與Toll樣受體 (Toll-like receptor，TLR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致肺損傷。其具體機(jī)制是TLR4的刺激可以觸發(fā)NF-κB通路的激活[39]。NF-κB屬于轉(zhuǎn)錄因子家族，它參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞反應(yīng)，從而在COPD 氣道炎癥中發(fā)揮重要作用。

Yang等[40]研究氧化應(yīng)激條件下內(nèi)皮細(xì)胞的脂質(zhì)代謝、分布及相關(guān)信號(hào)通路的變化情況。對(duì)照組內(nèi)皮細(xì)胞與H2O2處理后內(nèi)皮細(xì)胞磷脂分布的比較表明，H2O2激活cPLA2活性，促進(jìn)LPEs、LPCs及花生四烯酸生成，由此參與過氧化氫誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷。Telenga等[41]在研究COPD 患者痰中脂質(zhì)的分布時(shí)，發(fā)現(xiàn)LPE在吸煙COPD 患者痰液中濃度增高，他們認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)一方面跟上述PLA2的活性增加有關(guān)，另一方面，氧化應(yīng)激會(huì)直接作用于磷脂，使之降解成為溶血磷脂。

LPC是磷脂酰膽堿在低密度脂蛋白的氧化修飾過程中產(chǎn)生，是一種脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，參與多種疾病的發(fā)病，其中LPC 在動(dòng)脈粥樣硬化中的氧化作用研究的比較多。Inoue等[42]研究了牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中LPC 的作用，發(fā)現(xiàn)LPC可能激活內(nèi)皮細(xì)胞NADH/NADPH 氧化酶，從而促進(jìn)過氧化物產(chǎn)物的產(chǎn)生。Kim 等[43]用LPC 處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)LPC作用于內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生過多的一氧化氮和ROS，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷。而LPC的這種作用可以被內(nèi)皮型一氧化氮合酶制劑和抗氧化劑阻斷。

綜上所述，溶血磷脂在氧化應(yīng)激中有著雙重作用。一方面溶血磷脂為脂質(zhì)氧化產(chǎn)物 (如LPE)，可作為氧化應(yīng)激生物標(biāo)記物。另一方面溶血磷脂可以促進(jìn)過氧化物的生成，參與到氧化應(yīng)激機(jī)制中。進(jìn)一步研究溶血磷脂在COPD 的氧化應(yīng)激中的作用很有意義，可以以此作為氧化防御靶點(diǎn)，減少COPD 中的氧化損傷。

3 溶血磷脂與細(xì)胞凋亡

越來越多的證據(jù)表明，細(xì)胞凋亡可能在COPD 發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。與正常肺組織相比，COPD 患者肺組織和氣道中凋亡細(xì)胞數(shù)量明顯增加。肺細(xì)胞凋亡與細(xì)胞增殖之間存在著內(nèi)在的平衡，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作為生存信號(hào)對(duì)該系統(tǒng)的穩(wěn)定性至關(guān)重要。在COPD 中存在幾種誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑，例如，香煙煙霧、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑和干擾素γ等。除了上述異常的細(xì)胞凋亡機(jī)制之外，Grabiec和Hussell[44]發(fā)現(xiàn)COPD 中清除凋亡細(xì)胞的機(jī)制也存在障礙。在COPD 中凋亡細(xì)胞數(shù)量的增加可歸因于氣道巨噬細(xì)胞吞噬功能障礙。與健康對(duì)照相比，COPD 患者支氣管肺泡灌洗液巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡支氣管上皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的清除明顯減少。

3.1 LPC與LPE 凋亡細(xì)胞的清除需要兩個(gè)關(guān)鍵步驟：識(shí)別和吞噬；這個(gè)過程由凋亡細(xì)胞表面的 “eat-me”信號(hào)介導(dǎo)。在凋亡細(xì)胞中PS由PLA2水解成LPS并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜表面，作為 “eat-me”信號(hào)在凋亡細(xì)胞的識(shí)別中起重要作用。在凋亡過程中細(xì)胞分泌趨化因子，刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的遷移。發(fā)現(xiàn)凋亡細(xì)胞分泌的趨化因子是LPC。在凋亡細(xì)胞中caspase-3激活鈣獨(dú)立磷脂酶A2的活性，從而促進(jìn)LPC的生成和釋放[45]。

因?yàn)槌肆字Ｄ憠A，其他磷脂如磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺以及磷脂酸等均可作為L(zhǎng)PA2的底物生成相應(yīng)的溶血磷脂，因此需進(jìn)一步確定其他磷脂及溶血磷脂在凋亡細(xì)胞中的作用。研究中分別檢測(cè)了磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酸、血小板活化因子及鞘氨醇-1-磷酸對(duì)單核細(xì)胞的趨化作用，發(fā)現(xiàn)只有LPC 具有趨化作用，并且其趨化作用呈濃度依賴性。

綜上所述，細(xì)胞凋亡是一個(gè)復(fù)雜的過程。在凋亡過程中細(xì)胞表達(dá) “eat-me”信號(hào)和趨化信號(hào)，前者以LPS為代表，而后者為L(zhǎng)PC。結(jié)合COPD 中有關(guān)細(xì)胞凋亡的病理變化，我們分析在COPD 中可能存在LPS 及LPC 的異常，阻礙凋亡細(xì)胞被巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞識(shí)別和吞噬，從而減少凋亡細(xì)胞的清除。

3.2 LPA LPA 激活其G 蛋白耦聯(lián)受體LPARs以發(fā)揮不同的細(xì)胞效應(yīng)，如介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子活化、腺苷酸環(huán)化酶抑制和絲裂原活化蛋白激酶激活等，調(diào)控細(xì)胞存活和細(xì)胞凋亡[46]。

Ediger和Toews[47]研究人氣道平滑肌細(xì)胞 (human airway smooth muscle，HASM)中LPA 的細(xì)胞增殖作用。這種作用是由Ca-LPA 沉積而并非是游離的LPA 介導(dǎo)的。發(fā)現(xiàn)在無鈣離子培養(yǎng)基中的低濃度LPA 刺激有絲分裂。然而，較高濃度的LPA 完全喪失了上述作用。當(dāng)LPA 濃度達(dá)到100μmol/L時(shí)，誘導(dǎo)HASM 細(xì)胞凋亡。因此可以發(fā)現(xiàn)不同濃度的LPA 對(duì)HASM 起不同作用。

綜上所述，LPA 在細(xì)胞存活和凋亡中的作用十分復(fù)雜，取決于其濃度、受體類型及細(xì)胞類型。提示在研究LPA 在COPD 中的細(xì)胞凋亡機(jī)制時(shí)需要考慮以上多種因素。

4 溶血磷脂與肺組織纖維化

已有報(bào)道COPD 患者或無癥狀吸煙者的細(xì)支氣管周纖維化和間質(zhì)損害。COPD 中肺組織破壞的機(jī)制與重復(fù)性吸入性損傷刺激的組織修復(fù)過程有關(guān)。這種類型的組織修復(fù)與單一損傷后的組織修復(fù)過程不同。兩者都可以激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)來啟動(dòng)損傷控制并刺激炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)組織免受感染并啟動(dòng)死亡和死亡組織的清除，但主要區(qū)別在于在單次損傷后，成纖維細(xì)胞遷移進(jìn)入組織，炎癥過程消退，最終形成永久性瘢痕的基質(zhì)，而重復(fù)性損傷導(dǎo)致持續(xù)炎癥，引起組織破壞，最終導(dǎo)致纖維化[48]。

與肺損傷的傷口愈合反應(yīng)相關(guān)的是，LPA 在體外調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞凋亡、成纖維細(xì)胞遷移和肌成纖維細(xì)胞分化、血管滲透性和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程[49-51]。此外，最近的研究已經(jīng)證實(shí)了LPA 在體內(nèi)調(diào)節(jié)肺纖維化發(fā)展中的重要作用。Tager等[52]用博來霉素誘導(dǎo)小鼠肺纖維化，發(fā)現(xiàn)在支氣管肺泡灌洗液中LPA 水平升高，而LPA1受體缺陷小鼠用博來霉素處理后肺纖維化程度和病死率顯著低于對(duì)照組小鼠。Swaney等[53]用特異性LPA1受體拮抗劑后，博來霉素處理的小鼠肺組織沒有出現(xiàn)纖維化。因此，LPA1在誘導(dǎo)肺纖維化中起到關(guān)鍵作用。LPALPA1受體信號(hào)通路誘導(dǎo)肺纖維化的具體機(jī)制為，該信號(hào)通路促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、增加血管通透性、促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化以及激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β。

由于肺纖維化一旦形成就難以逆轉(zhuǎn)，通過中斷促成纖維發(fā)生的上游信號(hào)通路來預(yù)防纖維化的策略可能具有最大的治療效果。因此LPA-LPA1受體信號(hào)通路在預(yù)防并治療COPD 中的纖維化有著重大意義。

目前為止，COPD 發(fā)病率和患病率居高不下，因肺功能進(jìn)行性減退，嚴(yán)重影響患者的勞動(dòng)力和生活質(zhì)量，造成巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此早診斷、早治療成為了COPD 臨床目標(biāo)。溶血磷脂在COPD 發(fā)病機(jī)制的研究表明，其參與并調(diào)控COPD 患者呼吸道炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡以及纖維化等過程，對(duì)COPD 的發(fā)生、發(fā)展起重要作用，有望成為COPD 臨床標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)。然而，目前有關(guān)溶血磷脂在COPD 中的表達(dá)水平、代謝通路及具體作用機(jī)制的臨床研究相對(duì)較少，值得開展更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕A(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突