三種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合腫瘤直徑對(duì)原發(fā)性支氣管肺癌的判別分析

唐超 韓可興

原發(fā)性支氣管肺癌是指起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，以其高發(fā)病率及致死率，居所有惡性腫瘤之首[1-2]，隨著世界經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人類(lèi)生存環(huán)境的逐漸改變，肺癌患病率依然逐年上升，成為21世紀(jì)世界性的難題[3]。肺癌總體5年生存率為17%，但由于肺癌早期癥狀不典型，不能足夠引起患者的重視，確診其病理類(lèi)型時(shí)常為晚期狀態(tài)，我國(guó)是發(fā)展中國(guó)家，大部分患者受經(jīng)濟(jì)因素及醫(yī)學(xué)知識(shí)的限制，確診后5年生存率甚至更低[4]。螺旋CT胸部掃描是目前臨床工作中常用的檢查手段，常能夠早期發(fā)現(xiàn)患者肺部結(jié)節(jié)性病變，但特異性低、需長(zhǎng)期隨訪、輻射暴露、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，亦是其局限性[5]。隨著腫瘤基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究發(fā)展，發(fā)現(xiàn)血清腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生、分泌并釋放到血液、體液和組織中一類(lèi)物質(zhì)[6]，依據(jù)我院常用的肺部血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物組合，常規(guī)包括癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)，而依據(jù)肺癌病理類(lèi)型的不同，各血清腫瘤標(biāo)記物的特異性及敏感性亦有區(qū)別，例如CEA在肺腺癌的診斷中具有較高的特異性[7]。但僅依靠血清學(xué)檢查價(jià)值有限，例如年齡、環(huán)境、實(shí)驗(yàn)室因素等常導(dǎo)致其假陽(yáng)性的發(fā)生，所以若能聯(lián)合影像學(xué)資料及血清腫瘤標(biāo)記物，對(duì)高危患者進(jìn)行早期預(yù)判，對(duì)患者進(jìn)一步的診治具有重要的臨床價(jià)值。本研究旨在利用明確病理類(lèi)型的肺癌患者的影像學(xué)資料、血清學(xué)資料及一般資料，建議判別分析模型，對(duì)肺癌患者病理類(lèi)型進(jìn)行預(yù)判，為早期判定肺部結(jié)節(jié)患者病理類(lèi)型提供臨床參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選自亳州市人民醫(yī)院2012年5月至2019年5月門(mén)診及住院部經(jīng)病理診斷為原發(fā)性支氣管肺癌的患者共216例。所有患者的病理確定方法如行手術(shù)，選取手術(shù)活檢病理組織；未行手術(shù)者，依靠支氣管鏡活檢或刷檢物涂片、B超或肺CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢；如未行上述操作，可行痰脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)。所有患者的病理分型符合小細(xì)胞癌、腺癌、鱗癌，均為單一病灶，且均初次診斷為肺癌，均未行放療或化療。對(duì)患有肺部惡性腫瘤，影像學(xué)或病理活檢證實(shí)還有其他部位或器官腫瘤，影像學(xué)或病理活檢提示淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行排除。

二、研究方法

1 一般資料收集 收集納入患者姓名、性別、臨床診斷、病理診斷、年吸煙量等。

2 血清腫瘤標(biāo)志物濃度資料收集 取患者晨起空腹肘正中靜脈血3 mL，標(biāo)本離心后分離，采用羅氏E-70電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及專(zhuān)用試劑盒對(duì)血清進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)量三種血清腫瘤標(biāo)記物濃度，CEA正常值為0～3 ng/mL、CYFRA 21-1為0～3.3 ng/mL、NSE為0～16.3 ng/mL，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

3 腫瘤大小資料收集 所有患者于亳州市人民醫(yī)院影像科常規(guī)行Philips256排螺旋CT掃描，利用我院Carestream Vue Motion專(zhuān)用讀片軟件分別測(cè)量瘤體長(zhǎng)徑及短(mm)，利用長(zhǎng)徑×短徑×π計(jì)算瘤體橫截面面積。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料比較

小細(xì)胞肺癌患者平均年齡較小，與肺腺癌比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，三組性別比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，經(jīng)Bonferroni校正法計(jì)算后提示兩兩比較均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P'=P/n，n為分割次數(shù)，提示P'<0.01，存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三組間吸煙指數(shù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，方差齊性檢驗(yàn)提示Levene=10.6，P<0.01，不滿足單因素方差分析條件，采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)三組間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Nemenyi檢驗(yàn)提示肺腺癌與其他兩種病理類(lèi)型患者間年吸煙量存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(見(jiàn)表1～3)。

注：a：與肺腺癌組相比P<0.05；b：與肺鱗癌組相比P<0.05

二、腫瘤相關(guān)臨床資料比較

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)提示三種血清腫瘤標(biāo)記物均不滿足方差齊性(P<0.01)，故行Kruskal-Wallis檢驗(yàn)提示三種血清腫瘤標(biāo)記物組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，經(jīng)Nemenyi檢驗(yàn)提示肺鱗癌與其他兩組間CEA存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)、肺鱗癌與肺腺癌間CYFRA21-1存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)、小細(xì)胞肺癌與其他兩組間NSE存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)(見(jiàn)表3,5)。腫瘤大小指標(biāo)包括長(zhǎng)徑、短徑、橫截面面積于三組間均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，LSD法行組內(nèi)比較時(shí)各兩組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見(jiàn)表4)。

三、判別分析

采用全部代入法進(jìn)行判別分析，建立典型判別函數(shù)模型對(duì)納入病例產(chǎn)生分類(lèi)圖，經(jīng)分析提示產(chǎn)生典型判別函數(shù)2個(gè)(Y1、Y2)，經(jīng)檢驗(yàn)提示2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化典型判別函數(shù)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2Y1 =80.68，P<0.01；χ2Y2=22.29，P<0.01)。Y1=-0.22×年齡-0.33×CEA+0.15×CYFRA+0.85×NSE+1.02×長(zhǎng)徑+0.17×短徑-1.08橫截面面積；Y2=0.13×年齡+0.67×CEA-0.18×CYFRA+0.46×NSE-2.17×長(zhǎng)徑+1.21×短徑-0.61橫截面面積。經(jīng)分析可知標(biāo)準(zhǔn)化下腫瘤長(zhǎng)徑及短徑大小函數(shù)系數(shù)較大，顯著影響各納入病例函數(shù)分類(lèi)，分類(lèi)圖提示典型判別函數(shù)對(duì)肺腺癌、肺鱗癌判別效果較好(見(jiàn)圖1～3)。

經(jīng)Fisher線性判別函數(shù)對(duì)各病理類(lèi)型產(chǎn)生判別函數(shù)，分別為F1=0.74×年齡+0.01×CEA-0.16×CYFRA+0.14×NSE+0.14×腫瘤長(zhǎng)徑+0.07×腫瘤短徑-0.003×腫瘤面積+0.001×吸煙量-27.16；F2=0.73×年齡-0.04×CEA-0.14×CYFRA+0.14×NSE+0.22×腫瘤長(zhǎng)徑+0.02×腫瘤短徑-0.004×腫瘤面積+0.002×吸煙量-27.64；F3=0.72×年齡-0.03×CEA-0.13×CYFRA+0.20×NSE+0.21×腫瘤長(zhǎng)徑+0.08×腫瘤短徑-0.004×腫瘤面積+0.002×吸煙量-28.65.其中F1、F2、F3分別代表為肺腺癌、肺鱗癌、小細(xì)胞肺癌。經(jīng)分析提示年齡、CYFRA、NSE、腫瘤長(zhǎng)徑對(duì)各病理類(lèi)型判別分析具有重要影響。

將上述各指標(biāo)數(shù)據(jù)回代入標(biāo)準(zhǔn)化典型判別函數(shù)，經(jīng)分析提示總體判別正確率為61.6%，其中肺腺癌判別正確率為73.1%，正確例數(shù)76例、肺鱗癌判別正確率55.4%，正確例數(shù)36例、小細(xì)胞肺癌判別正確率44.7%，判別正確例數(shù)21例。經(jīng)檢驗(yàn)提示判別分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，診斷擬合度Kappa=0.38，P<0.01，診斷擬合度評(píng)判為具有一般一致性(見(jiàn)表6)。

注：Kappa=0.38，P<0.01，診斷吻合度評(píng)判為一般一致性。

討 論

判別分析是在分類(lèi)明確的條件下，根據(jù)某一研究對(duì)象的各種特征值，判別其類(lèi)型歸屬的一種多變量統(tǒng)計(jì)分析方法。在臨床工作中面對(duì)繁多的實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)資料時(shí)僅依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷具有很大的局限性。肺癌患者影像學(xué)常提示為肺部結(jié)節(jié)或占位性病變，血清腫瘤標(biāo)記物常有所改變，但最終仍需依據(jù)病理學(xué)結(jié)果確診，部分患者早期難以獲取細(xì)胞學(xué)檢查，故嚴(yán)重延誤診治，而細(xì)胞學(xué)檢查在診斷小細(xì)胞肺癌時(shí)準(zhǔn)確率依然不能達(dá)到100%[8]。多項(xiàng)研究表明血清腫瘤標(biāo)記物的改變常早于影像學(xué)改變，對(duì)肺癌的早期診斷具有較高的廣泛應(yīng)用價(jià)值[9-10]。此外，有研究表明直徑大小不同的孤立性小肺癌中血清腫瘤標(biāo)記物濃度存在差異[11]，提示肺癌大小與血清學(xué)標(biāo)記物之間存在密切關(guān)系。因此若能早期利用孤立性肺部結(jié)節(jié)的影像學(xué)資料及血清腫瘤標(biāo)記物資料對(duì)病理類(lèi)型早期進(jìn)行預(yù)判，對(duì)臨床早期系統(tǒng)診治具有重要價(jià)值。國(guó)內(nèi)目前有較少量的利用血清腫瘤標(biāo)記物對(duì)原發(fā)性支氣管肺癌病理進(jìn)行數(shù)據(jù)深度挖掘的研究，其中判別分析性研究數(shù)量更為少見(jiàn)，主要研究?jī)?nèi)容為利用CEA聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)記物對(duì)病理類(lèi)型進(jìn)行分析[12-13]，而目前聯(lián)合利用腫瘤影像學(xué)資料進(jìn)行分析的研究鮮為少見(jiàn)，本研究從該點(diǎn)深入進(jìn)行研究，充分利用臨床影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室資料對(duì)原發(fā)性支氣管肺癌進(jìn)行判別分析，能夠?yàn)榕R床指導(dǎo)孤立性肺部結(jié)節(jié)性疾病提供重要的臨床參考。

本研究通過(guò)對(duì)納入患者一般資料的分析與較為成熟的研究結(jié)論相同，以肺腺癌患者男女比例顯著性較小，年吸煙量以肺鱗癌患者較明顯[14]，肺腺癌患者吸煙量較少。通過(guò)對(duì)血清腫瘤標(biāo)記物進(jìn)行分析，提示肺腺癌患者CEA含量最高，小細(xì)胞肺癌患者NSE含量最高，肺鱗癌患者CYFRA含量較高，亦與其他關(guān)于肺部腫瘤血清學(xué)研究相似[15-16]。而三種病理類(lèi)型腫瘤在孤立性結(jié)節(jié)的長(zhǎng)、短徑及橫截面面積上不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過(guò)建立典型標(biāo)準(zhǔn)化判別函數(shù)提示標(biāo)準(zhǔn)化一般資料后，判別函數(shù)系數(shù)較大的指標(biāo)均為血清腫瘤標(biāo)記物和本研究腫瘤影像學(xué)資料，其中影像學(xué)資料函數(shù)系數(shù)更具有影響作用，目前國(guó)內(nèi)仍鮮有相關(guān)報(bào)道。典型判別函數(shù)分類(lèi)圖提示對(duì)于肺腺癌及肺鱗癌的判別效果較好，各組納入病例均圍繞組質(zhì)核心分布。通過(guò)建立Fisher判別函數(shù)對(duì)各病理類(lèi)型進(jìn)行分類(lèi)，提示血清腫瘤標(biāo)記物相關(guān)指標(biāo)函數(shù)系數(shù)優(yōu)勢(shì)較為明顯，但腫瘤長(zhǎng)徑所對(duì)應(yīng)函數(shù)系數(shù)占較為重要地位。本研究判別分析總體判別正確率為61.6%，與其他利用血清腫瘤學(xué)對(duì)肺癌病理類(lèi)型的判別分析正確率相比較低，但既往研究對(duì)于病理分型較為粗略，并添加正常組作為對(duì)照組，一定程度上會(huì)提高對(duì)于正?；颊叩呐袆e分析正確率從而影響總體判別率[12]，本研究病理類(lèi)型分類(lèi)較為細(xì)致，指導(dǎo)作用針對(duì)性相對(duì)更高。本研究局限性主要為樣本量相對(duì)不足，肺鱗癌與小細(xì)胞肺癌樣本量較少，從而一定程度上影響其各分類(lèi)時(shí)的判別正確率，導(dǎo)致總體判別正確率偏低，但本研究Kappa系數(shù)分析提示擬合優(yōu)度一般，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示具有較好的擬合一致趨勢(shì)，后續(xù)可通過(guò)增大樣本含量提高本研究判別分析正確率。

綜上，本研究對(duì)于各病理類(lèi)型的一般資料分析及血清腫瘤學(xué)指標(biāo)的比較與其他研究結(jié)論相似，對(duì)本研究腫瘤影像學(xué)資料分析提示單穿孤立性結(jié)節(jié)大小在各病理類(lèi)型中無(wú)顯著差異。判別分析提示年齡、血清腫瘤標(biāo)記物、腫瘤長(zhǎng)徑對(duì)于判別函數(shù)影響較大，總體判別分析擬合程度一般，對(duì)臨床工作具有一定的指導(dǎo)作用，但受限于樣本量，仍需后續(xù)研究增大樣本量加以證實(shí)。