替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林抗血小板誘發(fā)腦出血1例分析

鄭 琪，張 帆，王國(guó)位

（1.69245部隊(duì)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830000）

目前歐美及我國(guó)現(xiàn)行PCI指南均建議把替格瑞洛作為PCI術(shù)后的抗血小板聚集藥物首選[1]。目前亦有很多研究表明，AMI患者急診PCI術(shù)前使用負(fù)荷劑量替格瑞洛較氯吡格雷早期抑血小板聚集作用更顯著，且不增加出血，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低。我科在臨床中嚴(yán)格按指南術(shù)后抗栓治療，但近期臨床中發(fā)生1例下壁ST段抬高型心肌梗死PCI術(shù)后采用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林抗栓誘發(fā)腦出血病例，例經(jīng)搶救無(wú)效死亡。臨床中對(duì)更多患者的抗栓治療方案選擇顯得尤為謹(jǐn)慎。以下是病史情況。

1 病 例

患者73歲男性，既往無(wú)“高血壓、糖尿病、消化道潰瘍、腦出血，腦率中”病史，于2020年1月4日3點(diǎn)20時(shí)突發(fā)胸痛不適，伴胸閱、氣短，咽部發(fā)緊、大汗、左側(cè)肩部放射痛，就診我院完善心電圖提示：竇性心律，Ⅱ、AVF導(dǎo)聯(lián)ST段抬高型心肌梗死，V3R-V5RQ波形成，T波倒置，術(shù)前給予替格瑞洛180 mg+阿司匹林腸溶片300 mg吞服，急診行冠脈造影前降支中段重度狹窄，右冠側(cè)壁支完全閉閉塞，術(shù)后植入一校支架。入科查體提示：脈搏92次/分，血壓：94/64 mHg，復(fù)查心電圖下壁出現(xiàn)Q波，初步診斷:急性冠脈綜合征 急性下壁ST段抬高型心肌梗死 急性右室梗死右冠支架植入術(shù)后。報(bào)病危，給予替格瑞洛90 mg+阿司匹林腸溶片100 mg雙聯(lián)抗血小板聚集、降脂、穩(wěn)定斑塊、營(yíng)養(yǎng)心肌、改善微循環(huán)、擴(kuò)容、升壓及通便等對(duì)癥支持治療，患者胸悶、胸痛癥狀明顯緩解。2020年1月5日0點(diǎn)58分夜間胸痛發(fā)作1次，持續(xù)數(shù)分鐘，發(fā)作時(shí)心電圖提示V4～V6導(dǎo)聯(lián)ST段壓低，給予擴(kuò)冠治療后緩解，于2019年1月8日00:29左右大便后臥床休息（稀軟便），約數(shù)分鐘后突然出現(xiàn)嘔吐、多汗，急査頭顱CT示右側(cè)腦室出血。1：30分出現(xiàn)意識(shí)喪失伴呼吸節(jié)律改變，鼾音顯著呼之不應(yīng)，監(jiān)護(hù)示心室率62次/分，測(cè)血壓89/52 mmHg，血氧飽和度87%，患者呈昏迷狀態(tài)，觸診皮膚厥冷，脈細(xì)數(shù)，左側(cè)瞳孔散大固定，直徑約5 mm，對(duì)光反射消失，右側(cè)瞳孔直徑約4 mm，對(duì)光反射遲鈍，四肢肌張力低，雙側(cè)病理征（+），腦膜刺激征（+）。意識(shí)、呼吸一直未能恢復(fù)，瞳孔散大、對(duì)光反應(yīng)消失，2020年1月8日02:13呼吸、心跳停止，心電圖提示：心電活動(dòng)靜止，搶救失敗，宣布臨床死亡。

2 討 論

患者排便后出現(xiàn)惡心、嘔吐，繼而出現(xiàn)意識(shí)喪失、瞳孔不等大，病理征及腦膜刺激征陽(yáng)性，頭顱CT確診右側(cè)腦室出血，診斷明確。在下壁ST抬高心梗PCI術(shù)后使用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛抗栓方案中，我們雖無(wú)明確的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，但臨床中確實(shí)發(fā)現(xiàn)為數(shù)不少的微小出血，如鼻出血，牙齦出血等。該例致死性出血，患者既往無(wú)腦卒中、消化道潰瘍及出血病史，依據(jù)目前指南，用藥方案是安全和規(guī)范的。具體是何原因引起患者腦出血？主要考慮以下三點(diǎn)：（1）高齡患者對(duì)替格瑞洛敏感性高，90 mg維持劑量對(duì)于患者來說相對(duì)偏高，引起血小板高度抑制誘發(fā)腦出血？（2）研究表明使用替格瑞洛微小出血風(fēng)險(xiǎn)高，是否先出現(xiàn)微小血管出血不自知，或臨床未發(fā)現(xiàn)而進(jìn)一步誘發(fā)腦出血的可能？（3）患者小概率存在有腦血管畸形？因樣本量小，本例腦出血患者可能是偶發(fā)事件，但在臨床中不得不引起我們高度重視。

抗血小板是AMI治療的核心策略，針對(duì)抗血小板治療，尤其是二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）抑制劑的選擇及劑量，歐美最新指南給出了不同的建議，2012年歐洲指南建議行直接PCI者優(yōu)先選擇替格瑞洛而不是氯格雷，而2013美國(guó)指南則認(rèn)為替格瑞洛抗血小板聚集作用較氯吡格雷無(wú)明顯差異，美囯指南更為保守[2]。我國(guó)《急性冠脈綜合征急診快速診治指南》2019指出，對(duì)直接PCI(置入支架)患者，建議給予替格瑞洛180 mg負(fù)荷量以及90 mg每日2次的維持量；抗血小板策略同歐洲指南[3]。

在臨床中我們常常發(fā)現(xiàn)患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)不同，相同劑量的氯吡格雷治療后血小板聚集率存在很大的差異，部分患者存在氯吡格雷抵抗[4]。有研究表明，雖然負(fù)荷劑量的替格瑞洛比氯吡格雷能更加有效的抑制血小板聚集，但在術(shù)后更換或不更換氯吡格雷以維持劑量治療，替格瑞洛與氯吡格雷抗聚的作用無(wú)明顯的差異性[5]。

替格瑞洛以良好的ADP誘導(dǎo)抗血小板，已證實(shí)比氯吡格雷有更好的臨床適用性，血管梗塞性事件發(fā)生率明顯降低。但180 mg的負(fù)荷劑量和90 mg的維持劑量引起微小出血比例明顯增高，如何在抗血小板治療中進(jìn)一步降低出血風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，小劑量替格瑞洛夠顯著降低陳舊性心肌梗死患者的心血管再發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，60 mg和90 mg 2/日的替格瑞洛在降低心血管死亡事件、心肌梗死和腦卒中的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]。甚至針對(duì)于＞70歲的老年人群更小劑量45 mg 2/日的替格瑞洛，能顯著降低缺血性腦卒中的概率，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[7]。但因樣本量偏少，能否從使用替格瑞洛中得到心血管疾病的獲益需要大規(guī)模的臨床研究來證實(shí)。

綜上考慮，在臨床工作中ST抬高型心肌梗死PCI術(shù)后的抗栓治療方案選擇上，當(dāng)然還應(yīng)以指南為指導(dǎo)，但在用藥前需全面評(píng)估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者（如70歲以上高齡），是否可考慮降低劑量使用，60 mg替格瑞洛是否可以成為合適的選擇劑量？但國(guó)內(nèi)此類研究樣本偏小，隨訪周期也不足夠長(zhǎng)，還需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)得以證實(shí)。且現(xiàn)在60 mg替格瑞洛尚未上市，在今后的指導(dǎo)用藥中，針對(duì)特殊人群能否大膽嘗試使用替格瑞洛60 mg甚至45 mg聯(lián)合阿司匹林抗栓治療？還是保守性使用氯吡格雷？需要權(quán)威機(jī)構(gòu)及專家給予指南及共識(shí)性建議。