應(yīng)激型高催乳激素血癥診療進(jìn)展

李維芝

（云南省曲靖市婦幼保健院，云南 曲靖 655000）

高催乳激素血癥（hyperprolacmemia，HPRL）是由各種原因?qū)е卵宕呷榧に兀≒rolactin，PRL）異常升高，大于1.14 nmol/L（25μg/L），是一類以女性患者偏多的內(nèi)分泌紊亂性疾病[1]。2017年《Clinical Endocrinology》表明高催乳素血癥的發(fā)病率由1993年的0.02%上升到2013年的0.23%[2]。臨床中仍首選甲磺酸溴隱亭（Bromocryptine）治療該病，其能有效降低血清催乳激素水平、抑制功能性或垂體腫瘤引起的PRL水平升高，并能有效地縮小腫瘤體積，恢復(fù)月經(jīng)和生育能力。

1 催乳素和應(yīng)激反應(yīng)

應(yīng)激對機(jī)體的生理反應(yīng)非常繁雜，包括中樞神經(jīng)對于去甲腎上腺素的釋放，腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素以及下丘腦-垂體-腎上腺軸的活化。大量證據(jù)證實(shí)應(yīng)激反應(yīng)中催乳素的釋放是具有重要臨床意義的，催乳素對應(yīng)激的病理學(xué)發(fā)展起著重要作用（包括誘導(dǎo)腸上皮屏障功能障礙[3]，誘導(dǎo)氣管上皮屏障功能障礙[4]，圍產(chǎn)期心功能障礙，心血管疾病發(fā)展的心理情緒應(yīng)激[5]）。因此，催乳素在情緒調(diào)節(jié)中的作用是至關(guān)重要的。

應(yīng)激誘導(dǎo)催乳素高水平表達(dá)

通過對不同物種腎上腺皮質(zhì)催乳素受體的表達(dá)檢測并進(jìn)行對比，證實(shí)催乳素在應(yīng)激下發(fā)生普遍波動[15]。大量試驗(yàn)同時支持催乳素在腎上腺應(yīng)激反應(yīng)中的地位，包括增加促腎上腺皮質(zhì)激素（Adreno Cortico Tropic Hormone，ACTH）的分泌[6]，誘導(dǎo)腎上腺肥大，增加膽固醇酯堆積。催乳素可直接誘導(dǎo)腎上腺類固醇物質(zhì)的生成，即使低水平的ACTH也可引發(fā)皮質(zhì)酮大量分泌，高催乳素血癥狀態(tài)下，ACTH對腎上腺皮質(zhì)的敏感性升高。催乳素可提高腎上腺雄激素、硫酸二氫表雄酮[7]、皮質(zhì)醇、醛固酮水平，促進(jìn)腎上腺兒茶酚胺合成。

情緒壓力引起的多巴胺和血清素的變化影響催乳素釋放，這可能是特發(fā)性高催乳素血癥可能發(fā)生機(jī)制。催乳素所介導(dǎo)的快速動眼(REM)睡眠反饋是較好應(yīng)對壓力的機(jī)制之一[8]，睡眠中催乳素的分泌峰值是由血清素介導(dǎo)的，但若要明確其對壓力的反應(yīng)還需進(jìn)一步的研究。

情緒壓力下機(jī)體分泌催乳素對于維持免疫穩(wěn)態(tài)具有良好的幫助，糖皮質(zhì)激素是一種壓力下釋放的免疫抑制劑，催乳素和生長激素可刺激免疫系統(tǒng)。體內(nèi)研究證實(shí)創(chuàng)傷性出血、燒傷、感染和糖皮質(zhì)激素治療后，機(jī)體分泌催乳素具有保護(hù)作用，可預(yù)防糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞死亡，改善巨噬細(xì)胞和脾細(xì)胞的功能，拮抗TGF-β、TNF-α和皮質(zhì)酮的免疫抑制作用[9]，催乳素在代謝平衡中發(fā)揮核心作用。大鼠研究表明催乳素在體內(nèi)表達(dá)在60-80ng/mL，增加了循環(huán)脂聯(lián)素并且降低促炎介質(zhì)的表達(dá)，從而提高胰島素敏感性，減少脂肪組織功能障礙，這一結(jié)論與應(yīng)激狀態(tài)下的機(jī)體表達(dá)吻合。

高催乳素血癥在精神疾病患者中更常見，精神疾病患者腦部多巴胺分泌的增加在一定程度上是種調(diào)節(jié)反應(yīng)，制約由壓力引起的催乳素水平的升高。證據(jù)表明主動防范不會影響催乳素，而被動對抗壓力會導(dǎo)致催乳素增加。若童年時父母離異、父親酗酒或暴力，女性可能會在30歲后容易患上高催乳素血癥[10]。

2 治療方法

治療方法的選擇需評估患病嚴(yán)重程度、生育意愿以及潛在發(fā)病因素。若高催乳素血癥（特別是對于無排卵、不孕或溢乳的患者）有癥狀，那么采用多巴胺激動劑（尤其是溴隱亭和卡麥角林）[7]。溴隱亭半衰期短，需要每日一次（睡前）或每日兩次給藥，但常發(fā)生胃腸道副作用。與溴隱亭相比，卡麥角林是一種選擇性D2受體激動劑，副作用較小、效力更高、半衰期較長，每兩周給藥一次即可。值得關(guān)注的時在高劑量（＞3 mg/d）的卡麥角林可能導(dǎo)致肥厚性心臟瓣膜病，低劑量長期使用也可能會增加發(fā)生風(fēng)險[10]。若患者不能耐受口服藥物，可采用陰道給藥，該方法副作用較少。妊娠早期給與溴隱亭和卡麥角林是安全的，因此可用于育齡婦女或考慮生育的婦女。

還有一些其它替代療法（包括復(fù)方口服避孕藥及雌激素替代療法等），有研究表明與單用溴隱亭治療相比，輔以二甲雙胍可顯著降低催乳素水平并減輕癥狀。值得注意的是，二甲雙胍治療與低劑量溴隱亭聯(lián)合使用還可以改善葡萄糖和脂質(zhì)的平衡。

3 展 望

本綜述一定程度上對目前應(yīng)激與催乳素關(guān)系進(jìn)行闡釋，但仍需更多的研究來豐富，以闡明應(yīng)激誘導(dǎo)催乳素分泌機(jī)制及其臨床意義。精神病學(xué)領(lǐng)域，人們越來越關(guān)注催乳素作為自殺活動潛在標(biāo)志物的作用，特別提到死后催乳素水平能檢測到死前生理和心理壓力。此外，還需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)或反駁催乳素在精神病發(fā)展中的作用。此外，還需要進(jìn)一步研究闡明催乳素在代謝和免疫穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)功能中的調(diào)節(jié)作用，糾正生物學(xué)異常后對性別依賴性的波動。