瘢痕治療現(xiàn)狀與進展

高振 武曉莉 李青峰

瘢痕是皮膚在各種創(chuàng)傷后形成的自然產(chǎn)物，病理性瘢痕是在創(chuàng)傷愈合過程中由于各種內(nèi)外因素導致的病理性結果，包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，表現(xiàn)為瘢痕組織過度生長，其形成的機制尚未完全明確。對于影響病人容貌或心理健康的輕度瘢痕以及導致肢體和器官功能障礙的嚴重瘢痕，均需要進行治療。傳統(tǒng)的治療手段包括手術、放射、藥物、激光、壓力、硅膠制劑、表皮移植以及綜合治療等。近年來一些新興治療方法不斷出現(xiàn)，包括脂肪移植、干細胞移植、肉毒素注射、組織工程皮膚移植等，這些新興的治療方法取得了一定的療效，但基本還在研究階段。

為獲得最佳的治療效果，瘢痕治療需要早期干預、聯(lián)合治療、充分治療，需要根據(jù)瘢痕的具體類型和發(fā)展階段制定綜合治療方案，但總體而言，在瘢痕治療上我們?nèi)匀狈y(tǒng)一的診療規(guī)范，亟需更多的循證醫(yī)學證據(jù)來建立標準的同質(zhì)化的治療體系。

一、傳統(tǒng)治療方法的現(xiàn)狀

1.手術治療:影響功能的瘢痕以及非手術治療效果不理想的瘢痕可考慮手術治療。瘢痕較小可以考慮切除后直接縫合或者設計各種局部皮瓣，瘢痕面積較大時可采用游離皮片移植、擴張皮瓣、預構皮瓣等。針對具有增生傾向的病理性瘢痕，手術后還需要聯(lián)合其他治療，如放療、藥物注射和激光等以防復發(fā)[1]。我們不推薦瘢痕疙瘩切除后進行植皮治療，臨床常見植皮后復發(fā)病例來診，一是植皮成活后錯過最好的放療時機，二是取皮區(qū)也容易形成病理性瘢痕，造成更嚴重的問題。

手術后應注重減少皮膚傷口的張力。張力較大部位更容易出現(xiàn)瘢痕增寬甚至增生，而采用減張措施可以有效抑制瘢痕的增生。研究者提出不同的減張縫合方法，目前常用的方式包括皮下超減張縫合、皮膚牽張器、減張膠布、減張器等。陳立彬等[2]提出采用魚骨線減張縫合技術，可降低術后瘢痕變寬及增生的風險。柴琳琳等[3]提出用深部埋置環(huán)形褥式減張縫合技術縫合切口，效果穩(wěn)定可靠，操作簡單，可顯著減輕術后切口瘢痕。減張膠布應用廣泛，使用方便、易于更換，但多用于一些張力較小的手術切口，而對于張力較大的手術切口，則需使用減張器。

2.放射治療:電子線、淺表X射線和近距離放射治療已在瘢痕治療中獲得了良好的效果。放射治療主要是作為手術去除瘢痕后的輔助治療手段，防止瘢痕復發(fā)。目前針對術后放療時機、時間間隔以及放療劑量尚沒有明確統(tǒng)一的標準。比較廣泛采用的是在術后早期(術后24小時內(nèi))開始電子線放療，總劑量為15～20 Gy[4]。放療結合手術切除是瘢痕疙瘩最有效的治療方法，目前優(yōu)選的是電子線放射，其風險是可能會導致惡性腫瘤，特別是對放射高度敏感的部位如乳腺、甲狀腺等，但罕見發(fā)生[4]。放射劑量應根據(jù)不同的病人、不同的瘢痕類型、不同的部位等選擇不同的方案，以最大限度減少復發(fā)，減少并發(fā)癥。目前臨床還缺乏相關的大樣本研究，不能做到個體化、精細化放療。

3.藥物治療：(1)口服藥物：目前臨床上療效較好的口服類藥物缺乏，應用較多的是積雪苷片和曲尼司特。積雪苷片為純中藥提取物，主要成分是積雪草總苷，對瘢痕組織形成有調(diào)控功能，可作用于成纖維細胞，降低細胞變性，還具有促進愈合、調(diào)控愈合的作用。曲尼司特是一種抗變態(tài)反應藥，為過敏反應介質(zhì)阻釋劑，有穩(wěn)定肥大細胞和嗜堿性粒細胞的作用，理論上有抑制瘢痕的效果，但缺乏確鑿的臨床證據(jù)。因此，有效的口服藥也是急需我們重點研究的方向。(2)抗腫瘤藥物：抗腫瘤藥物的作用機制是干擾瘢痕細胞核酸合成從而影響DNA的復制，包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、博來霉素、絲裂霉素等。目前，5-FU被廣泛應用于病理性瘢痕的治療，已有大量文獻報道5-FU聯(lián)合曲安奈德治療病理性瘢痕安全、有效、復發(fā)率低[5]。有報道認為，對于單純使用5-FU治療，高濃度的 5-FU可能會導致局部細胞大量壞死而使新的瘢痕形成，復發(fā)率高，而低濃度5-FU注射并不能使瘢痕疙瘩明顯縮小，并且由于其致痛性，病人的順應性不高。我們團隊在臨床使用抗腫瘤藥物治療瘢痕疙瘩中發(fā)現(xiàn)有些病人存在一定的不良反應。(3)糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是目前治療病理性瘢痕應用最為廣泛的藥物之一，瘢痕治療常用曲安奈德、復方倍他米松等。皮質(zhì)激素治療瘢痕的創(chuàng)新性應用較少，Ogawa曾在會議中報道使用地潑羅酮丙酸酯激素貼治療瘢痕疙瘩也能達到與局部注射激素同樣的效果。我們在臨床治療中使用含有曲安奈德的貼膏治療增生性瘢痕和較小的瘢痕疙瘩，以及用于瘢痕疙瘩注射平軟后預防復發(fā)，也獲得了很好的療效。這種貼劑能夠避免病人注射的痛苦，同時其持續(xù)緩慢的激素釋放可能對抑制病理性瘢痕內(nèi)慢性持續(xù)性炎癥反應更為適合。另外，有研究者提出將皮質(zhì)激素和可皮內(nèi)注射的凝膠如透明質(zhì)酸混合后注射瘢痕，以提高激素在局部的存留，并減少全身不良反應。

4.激光治療：激光可以作為瘢痕預防的手段，對于瘢痕形成初期的高危病人非常必要，激光也可以作為瘢痕治療的手段，其原理有的是封閉瘢痕血供，有的是減少瘢痕體積，有的是重啟皮膚的修復過程[6]。干預方式分為單純激光治療和激光聯(lián)合其他方式治療，近年來聯(lián)合治療在臨床應用越來越多，包括兩種以上不同類型的激光聯(lián)合、激光輔助藥物導入、激光聯(lián)合微脂肪移植、激光聯(lián)合A型肉毒素注射等[7]。不同類型的瘢痕以及同一類型不同發(fā)展階段的瘢痕需要的激光治療方式是不同的，治療方法需具體結合臨床進行選擇。比如燒傷后的護理期，32%～70%的病人會產(chǎn)生增生性瘢痕，可以采用點陣激光聯(lián)合5-FU、類固醇導入等聯(lián)合干預。激光治療瘢痕可取得一定的效果，但也存在其自身的局限性。

5.壓力治療：壓力可引起組織缺氧,導致成纖維細胞合成膠原的速度下降,可防止瘢痕增生和攣縮。其分子機制為通過減少血液中氧和營養(yǎng)物質(zhì)向瘢痕輸送，導致局部前列腺素-E2的增加，從而激活膠原降解。彈力衣作為一種壓迫裝置，因其使用簡便，價格便宜，已成為瘢痕預防的一個有效方法。但壓力療法也存在著一些并發(fā)癥，如引起皮疹和皮膚糜爛以及局部發(fā)育欠佳，嚴重者甚至引起骨骼和牙齒的畸形。除常規(guī)的彈力衣壓迫外，近年來發(fā)展的3D打印立體面罩能夠針對病人的面部瘢痕進行個性化定制，起到精準有效的壓力治療效果。3D面罩與硅膠制劑結合應用，可獲得更佳的抑制瘢痕效果。使用具有低溫熱塑和形狀記憶功能的高分子材料，針對不同形狀瘢痕制成立體支架，也是一種新型方法，可顯著提高壓迫的效果。兩者的缺點是需根據(jù)瘢痕的恢復情況進行多次調(diào)整。

6.硅膠制劑：硅膠制劑是臨床上常見的瘢痕治療藥物，可松弛軟化瘢痕并使瘢痕平坦，有效地改善瘢痕彈性、厚度、瘙癢、紅斑等[8]。臨床上推薦從傷口愈合2周開始，每天外用硅膠12～24小時，持續(xù)至少2個月。硅膠制劑對瘢痕具有明確療效，并且易于獲取，這些使得其在病理性瘢痕的治療和預防中應用非常廣泛，并且隨著新技術的發(fā)展如3D打印技術的出現(xiàn)，可根據(jù)病人瘢痕形狀進行個性化定制。目前，臨床上出現(xiàn)多種硅膠復合制劑，例如復合殼聚糖或維生素C或維生素 E等，有文獻報道硅膠復合維生素 E的硅膠制劑相較于單純硅膠的療效稍好，但Cochrane系統(tǒng)評價分析提示其效果還有待觀察。

7.表皮移植：瘢痕常伴有色素脫失，尤其是在面頸部和四肢遠端易于顯露的部位，需要解決美觀的問題，而激光治療效果欠佳。以往采用刃厚皮片移植、薄中厚皮片移植和軟組織擴張器等方法治療，但這些治療方法的主要問題是造成供區(qū)創(chuàng)傷和刺激色素脫失區(qū)，有進一步導致瘢痕增生的可能?，F(xiàn)在可利用ReCell技術和皮膚分離表皮移植技術治療瘢痕色素脫失[9]。ReCell是一個快速自體細胞收集、分離、移植的技術，已開發(fā)成試劑盒，可制備成自體表皮單細胞懸液，再將其噴灑于磨削去表皮的瘢痕表面，能夠補充色素細胞的缺失[10]。ReCell技術存在的最大問題是色素不均勻。利用皮膚分離儀獲得表皮后進行移植，也可以修復瘢痕色脫，但是對操作的精細度有很高的要求。因此兩種技術都有進一步優(yōu)化和提升的必要。

8.聯(lián)合治療：目前臨床多采用多種方式聯(lián)合治療瘢痕，尤其是病理性瘢痕，單一方式較難取得良好的臨床效果。例如，5-FU注射聯(lián)合CO2激光治療病理性瘢痕[11]，PDL與Nd:YAG兩種激光聯(lián)合治療術后瘢痕[12]，超聲藥物導入聯(lián)合CO2點陣激光治療增生性瘢痕[13-14]，CO2激光聯(lián)合32P同位素敷貼治療老年瘢痕疙瘩[15]，32P膠體注射及敷貼聯(lián)合治療瘢痕疙瘩[16]，均取得了一定的效果。最近有學者主張先行藥物注射治療病理性瘢痕，待瘢痕軟化變薄后行放射治療，顯著減少了病理性瘢痕的復發(fā)。我們團隊近期會議報道在瘢痕變薄后先采用CO2點陣激光或Plasma治療，然后再進行放療，其治療效果更好，復發(fā)率更低。

二、新興治療方法的進展

1.脂肪移植：自體脂肪組織中的脂肪源性干細胞具有抗血管內(nèi)皮細胞凋亡和誘導血管新生的特性，可促進創(chuàng)傷愈合、軟組織修復和瘢痕重塑[17]。研究者將脂肪顆粒注射入瘢痕中后，通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)脂肪移植術后皮下組織增厚，血管密度增加，瘢痕向正常皮膚改變[18]。之前無規(guī)則排布的皮下彈性纖維恢復之前的規(guī)則分布[19]，并且脂肪顆?？梢源龠M瘢痕下毛細血管的生長從而改善瘢痕局部微環(huán)境[20]。也有研究發(fā)現(xiàn)移植的脂肪組織可以替代部分瘢痕組織，有助于減少病理性纖維化，抑制修復過程中膠原的過度產(chǎn)生，促進皮膚瘢痕的修復[21]。Xu等[22]對80例病人采用了自體脂肪移植治療術后增生性瘢痕，結果發(fā)現(xiàn)瘢痕的厚度、顏色及彈性均獲得了明顯改善，且鏡下觀察到瘢痕組織中的成纖維細胞數(shù)量和密度明顯下降，Ⅲ型膠原的形態(tài)也趨于正常。因此，自體脂肪移植技術在皮膚瘢痕修復方面也具有一定的治療價值。

2.干細胞移植：干細胞是近年來生命科學領域的前沿和研究熱點，由于其強大的再生、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗纖維化等功能，為瘢痕的治療開辟了一條新途徑[23-25]。目前報道的多種干細胞已在瘢痕治療中取得了較為肯定的治療效果。Yun等[26]將從人體抽離出的脂肪源性干細胞注射在豬背部早期瘢痕的皮下組織，證明了脂肪源性干細胞在瘢痕形成早期能夠通過減少肥大細胞的活性，抑制纖維化形成，從而抑制瘢痕進展。Fang等[27]用人骨髓間充質(zhì)干細胞條件培養(yǎng)基，分別處理培養(yǎng)的正常皮膚、增生性瘢痕、萎縮性瘢痕和瘢痕疙瘩成纖維細胞，發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細胞條件培養(yǎng)基能夠抑制增生性瘢痕和瘢痕疙瘩成纖維細胞增殖、遷移，還可能通過旁分泌的方式發(fā)揮抗瘢痕作用。根據(jù)目前已報道的干細胞治療瘢痕的研究結果，已經(jīng)初步證明了干細胞治療瘢痕的有效性，但從整體水平觀察，干細胞用于瘢痕治療還處于初步探索階段，生物安全性及作用機制仍需深入研究。

3.肉毒素注射：研究發(fā)現(xiàn)，A型肉毒素能夠通過干擾瘢痕組織內(nèi)成纖維細胞增殖，調(diào)節(jié)膠原的合成和降解，降低轉(zhuǎn)化生長因子β的活性，減少皮膚表面張力來抑制瘢痕的形成[28]。近年來大量臨床研究證實，局部注射A 型肉毒素治療瘢痕具有一定療效，不良反應較少，安全性較高[29]，而且還可減輕瘢痕增生部位疼痛、瘙癢等癥狀[30-32]。Xiao等[33]研究了19例增生性瘢痕的病人，接受3個月的A型肉毒素注射，在6個月的隨訪中所有病人的瘢痕均有明顯的改善。Hu等[34]的研究表明，通過術后即刻注射A型肉毒素可以改善瘢痕的遠期恢復情況，取得了良好的效果。結果提示肉毒素的作用機制在于抑制局部肌肉運動，減少了皮膚的內(nèi)在張力，從而減少了張力對傷口的刺激。然而目前A 型肉毒素還沒有在臨床大規(guī)模應用的數(shù)據(jù)，治療瘢痕使用的最佳劑量、最佳時機等相關內(nèi)容也無統(tǒng)一標準，仍需要進行研究。

4.組織工程化皮膚：組織工程化皮膚是將體外培養(yǎng)的活細胞種植于天然或人工合成的細胞外基質(zhì)上，在體外培養(yǎng)一定時間后植入皮膚缺損區(qū)，以達到修復重建的目的。組織工程化皮膚在移植后形成暫時性或永久性創(chuàng)面覆蓋，主要有表皮替代物、真皮替代物、復合皮膚替代物3類。除了臨床上已使用的脫細胞真皮，大量基礎研究報道了更為復雜的創(chuàng)面修復模型，包括采用黑色素細胞、血管內(nèi)皮細胞、間充質(zhì)干細胞、脂肪干細胞、毛囊祖細胞或誘導多能干細胞等作為種子細胞，然后復合各種生物材料，構建組織工程化皮膚[35-38]。這類模型可以促進生物信號通路的激活，促進創(chuàng)面快速愈合，但現(xiàn)有技術還沒有能力提供理想的組織工程化皮膚。

三、展望

瘢痕是醫(yī)學界的難題，臨床療效和病人的期望仍存在著巨大的差距，這要求我們要不斷創(chuàng)新技術，探索其病理機制，以期在防治手段上取得新的突破。同時，在瘢痕治療方法上我們?nèi)韵鄬θ狈y(tǒng)一的標準流程，統(tǒng)一的治療路徑，統(tǒng)一的客觀評價標準，這一方面是由于我們在某些領域缺乏大規(guī)模的臨床隨機對照研究，高等級證據(jù)不足，一方面是由于不同醫(yī)生對不同療法的固有經(jīng)驗和偏好難以短時改變。

關于創(chuàng)傷后瘢痕的預防，如何預測病人傷口是否會向病理性瘢痕發(fā)展，如何通過統(tǒng)一的、標準的治療方案減輕瘢痕尤其是大面積燒燙傷后瘢痕的形成，仍是瘢痕預防面臨的重要問題；關于瘢痕的治療藥物，一些拮抗瘢痕形成相關因子的方案尚在研究階段，隨著生物醫(yī)學技術的發(fā)展，不久的將來或許會進入臨床應用；對于線性瘢痕的治療，由于皮膚沒有再生能力，最完美的愈合也會殘留線性瘢痕，各種療法均無法去除，能否通過再生醫(yī)學的方法完全去除線性瘢痕，是需要我們攻克的難題；對于病理性瘢痕尤其是瘢痕疙瘩，探明其發(fā)病機制是解決問題的關鍵，但近年來國內(nèi)外研究鮮有進展，陷入困局。我們團隊已在嘗試從全身內(nèi)分泌因素、免疫因素進行研究，初步有所發(fā)現(xiàn)?？傮w來看，近年來國內(nèi)的瘢痕治療研究取得了很大的發(fā)展，比國外的研究更為活躍，新的技術和方法不斷出現(xiàn)，但瘢痕問題的解決仍然任重道遠。