低氯血癥與心力衰竭研究進展

孫明超，李樹仁，田煥平

（1.河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)一科，石家莊 050057；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心功能科，石家莊 050051）

提要：心力衰竭是由任何損害心室舒張充盈和（或）收縮射血功能的心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能性疾病導(dǎo)致的一組復(fù)雜的臨床綜合征。在心力衰竭患者中血清電解質(zhì)紊亂現(xiàn)象普遍存在，其中低氯血癥就是一種常見的電解質(zhì)紊亂類型，但是在日常臨床工作中未受到重視，本文旨在對心力衰竭患者低氯血癥出現(xiàn)的原因、相關(guān)機制、預(yù)后關(guān)系及治療進行闡述。

心力衰竭是一種世界范圍內(nèi)非常普遍的疾病，具有較高的發(fā)病率和病死率［1-2］。在臨床工作中，隨著心力衰竭的病情進展和利尿藥的應(yīng)用，常常會引起患者血清電解質(zhì)紊亂，并且會造成心力衰竭患者的預(yù)后不良和病死率的升高［3］。心力衰竭患者中較常見的電解質(zhì)紊亂有低鈉血癥、低氯血癥和低鉀血癥，其中低鈉血癥和低鉀血癥是心力衰竭患者中公認(rèn)的不良預(yù)后標(biāo)志物［4-5］，但是在臨床工作中低氯血癥常常被醫(yī)生們忽視。然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭的人群中，較低濃度的血清氯離子與預(yù)后不良相關(guān)，且相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)血清氯離子濃度與心力衰竭預(yù)后的關(guān)系比血清鈉離子濃度更為密切［6-9］。本文將對低氯血癥在心力衰竭出現(xiàn)的原因、相關(guān)機制、預(yù)后及治療進行綜述。

1 氯離子的特性及功能

氯離子是機體細(xì)胞外最重要的陰離子，約占總陰離子含量的70%，分子量為35.5 kDa［10］，其在人體體液調(diào)節(jié)、酸堿狀態(tài)、電解質(zhì)平衡、滲透壓和水分布方面起著關(guān)鍵作用，是許多病理狀態(tài)評估的重要組成部分。正常人體中血清氯離子濃度為96～106 mmol/L，低于96 mmol/L 被定義為低氯血癥。氯離子在人體中主要由胃腸道和腎臟調(diào)節(jié)，平均而言，一個正常的成年人的身體中氯的含量約115 g，約占體質(zhì)量的0.15%［10］。人體中大部分的氯離子都來自飲食中的食鹽，在食物的整個消化過程中幾乎都可以對氯離子進行吸收。氯離子排出主要通過腎臟，但是在腎臟中約99%的氯離子被重新吸收，其中約有2/3 的氯離子在近端小管被重吸收，僅有約1%的氯離子以尿液的形式排出體外。人體中由于氯離子和鈉離子的相互作用，鈉離子和氯離子濃度將會根據(jù)人體內(nèi)體液容量相對變化而進行調(diào)節(jié)，從而維持正常的電解質(zhì)與水的比例，維持血清的滲透性和體液的平衡。

2 心力衰竭患者低氯血癥的原因

血清電解質(zhì)紊亂在心力衰竭的患者中較為常見，且常是不良預(yù)后的標(biāo)志。一個多世紀(jì)以來，鈉離子在維持體液平衡以及在心力衰竭進展中的作用具有著不可動搖的地位［4］。傳統(tǒng)上認(rèn)為血清氯濃度和血清鈉濃度是緊密相關(guān)的，氯離子濃度是與鈉離子濃度有關(guān)的被動陰離子，根據(jù)定義，血鈉濃度的降低不能獨立存在，為了保持電中性，氯或碳酸氫鹽等陰離子必須與鈉同時降低，但某些研究發(fā)現(xiàn)在心力衰竭患者當(dāng)中血清鈉濃度只可以解釋小于30%的血清氯濃度的變化［7］，并且許多文獻表明血清氯離子濃度影響著心力衰竭患者的預(yù)后，并且比血清鈉離子與心力衰竭的關(guān)系更為密切。

心力衰竭患者造成低氯血癥具體機制尚不完全清楚，由于氯離子是腎小管中與鈉離子相繼重吸收的陰離子，根據(jù)鈉離子降低原因分析血清氯離子濃度降低可能，現(xiàn)主流說法有2 種：稀釋性低氯血癥和消耗性低氯血癥，前者是由于是精氨酸加壓素（AVP）釋放增加以及血管緊張素Ⅱ激活的增加造成水在體內(nèi)的潴留，導(dǎo)致稀釋性低氯血癥。后者是由于利尿藥的應(yīng)用，利尿藥可以抑制髓袢升支粗段和遠(yuǎn)曲小管中的電解質(zhì)重新吸收，促進氯離子的排泄，導(dǎo)致消耗性的低氯血癥。

3 血清氯離子在心力衰竭患者中的調(diào)節(jié)機制

心力衰竭患者心排血量減低，導(dǎo)致動脈壓下降，引起腎臟灌注減低，機體中神經(jīng)體液系統(tǒng)（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)）激活，心肌收縮力增強，周圍血管收縮維持血壓，調(diào)節(jié)血液再分配，保證心、腦等重要臟器的供應(yīng)，并促進醛固酮分泌，從而引起水鈉潴留。其中利尿藥的應(yīng)用在心力衰竭患者的治療策略中十分重要，利尿藥通過促進心力衰竭患者水鈉排出，從而降低心力衰竭患者前負(fù)荷，改善心功能。但是在心力衰竭患者中不論神經(jīng)體液系統(tǒng)的激活，還是利尿藥的應(yīng)用，通常會導(dǎo)致氯化鈉穩(wěn)態(tài)紊亂。研究發(fā)現(xiàn)絲氨酸-蘇氨酸［With-No-Lysine（K），WNK］激酶家族在調(diào)節(jié)氯化鈉穩(wěn)態(tài)、腎素-血管緊張素-醛固酮［renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS］系統(tǒng)以及袢利尿藥和噻嗪類利尿藥轉(zhuǎn)運體的工作中發(fā)揮關(guān)鍵作用［7］。WNK 的關(guān)鍵功能之一就是對血清氯的傳感和調(diào)節(jié)，人體中血清氯離子可以與這些激酶的催化位點結(jié)合，調(diào)節(jié)了鈉調(diào)節(jié)通路磷酸化的能力。WNK 激酶家族中共發(fā)現(xiàn)了4 個成員，其中尤其是WNK1 和WNK4，已經(jīng)成為血壓和電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［11］。WNK1和WNK4 的突變可通過增加腎對氯化鈉的再吸收引起以高血壓、高氯性代謝酸中毒和高鉀血癥為主要臨床表現(xiàn)的常染色體顯性遺傳病-Ⅱ型假性低醛固酮癥［12］。WNK3可以調(diào)節(jié)Na-K-2Cl 共同轉(zhuǎn)運蛋白（NKCC2）的活化，而NKCC2 是袢利尿藥的靶點，可以根據(jù)細(xì)胞內(nèi)氯離子的變化作出反應(yīng)［13］。WNK4 介導(dǎo)的Na-Cl 共同轉(zhuǎn)運蛋白（NCC）作為噻嗪類利尿藥的靶點，也是一個依賴氯離子的調(diào)控過程［14］。氯離子調(diào)控的NKCC2 和NCC 共同轉(zhuǎn)運蛋白在維持心肌細(xì)胞體積和pH 值方面都發(fā)揮著重要作用［15］，心肌細(xì)胞內(nèi)酸堿度的失調(diào)可能會導(dǎo)致心律失常，心肌細(xì)胞體積的變化會影響心肌的收縮力，由此我們可以推斷出人體內(nèi)血清氯離子異?？赡軙?dǎo)致心力衰竭患者心律失常的發(fā)病率升高和心肌收縮力的變化。并且在一些文獻中指出，WNK 激酶參與了RAAS 系統(tǒng)的激活和調(diào)控，以及相關(guān)的下游的鈉離子的轉(zhuǎn)運通路［7］。然而，血清氯離子濃度如何影響氯通道或氯化物依賴的共轉(zhuǎn)運體在人類中的具體機制尚不完全清楚，還需要進一步的研究。

4 低氯血癥對心力衰竭患者預(yù)后的影響

最近幾項研究都探討了低氯血癥在心力衰竭患者中預(yù)后的影響。Grodin 等［6］研究1 318例因急性左心衰入院的慢性心力衰竭患者，根據(jù)入院時血清氯離子濃度分為3 組（血清氯離子濃度＜99 mmol/L，99～103 mmol/L，＞103 mmol/L）作分層進行生存評估分析，其結(jié)果表明在因急性左心力衰竭入院的慢性心力衰竭患者中，住院期間測定的血清氯離子濃度與長期病死率獨立且負(fù)相關(guān)，且血清氯離子在這些患者中預(yù)后的評估作用強于鈉離子，并獨立于鈉離子預(yù)測心力衰竭患者的病死率。直到Grodin 等［6］論文的發(fā)表，血清氯離子才慢慢進入人們的視野。其實早在2007 年，Candesartan 等［16］在坎地沙坦對慢性心力衰竭患者發(fā)病率和病死率的影響（Candesartan in Heart failure-Assessment of mortality and Morbidity，CHARM）實驗的回顧性分析中，觀察到在其他候選變量中，血清氯離子濃度與慢性心力衰竭長期病死率的相關(guān)性最強。繼Grodin 等研究后，許多研究相繼發(fā)表驗證了這一結(jié)論，一項回顧性分析在醛固酮拮抗劑治療心力衰竭患者的心臟功能不全（treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist，TOPCAT）研究中，Grodin 等［8］研究了射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭人群中血清氯離子濃度與預(yù)后的關(guān)系，在基線水平和整個研究過程中連續(xù)測量了血清氯離子濃度，并根據(jù)血清氯離子濃度進行分層分析，結(jié)果證明，在射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的患者中較低的血清氯離子濃度與心血管和全因死亡風(fēng)險增加獨立相關(guān)，但與因心力衰竭再次住院無關(guān)，并且螺內(nèi)酯的使用并不影響這種聯(lián)系。由于該研究是回顧性研究，并且僅局限于射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者，對于這些患者也僅有入院后基線氯離子濃度的數(shù)據(jù)，并沒有在隨后隨訪期間再次進行氯離子濃度測定的數(shù)據(jù)，氯離子濃度的變化我們也無從得知，也不知道隨后氯離子濃度變化是否對患者的預(yù)后存在影響。Cuthbert 等［9］利用一項納入5 613 例慢性心力衰竭患者的大量觀察隊列研究了血清氯離子濃度在慢性心力衰竭患者中的價值，其結(jié)果表明較低的血清氯離子濃度與射血分?jǐn)?shù)減少性心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者的全因病死率和猝死風(fēng)險增加獨立相關(guān)。Jeffrey 等［7］在β 受體阻斷藥評價生存試驗（beta-blocker evaluation of survival trial，BEST）的回顧性分析中，也得出了低氯血癥與慢性心力衰竭患者的病死率密切且獨立相關(guān)。Jennifer 等［9］在一項162 例的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)低氯血癥與袢利尿藥抵抗相關(guān)，且在心力衰竭患者中低氯血癥相對于正常血氯離子濃度患者預(yù)后較差。上述幾項研究均表明，較低的血清氯離子濃度與心力衰竭患者利尿藥抵抗、病死率較高等較差的預(yù)后相關(guān)，與血清氯離子濃度正常的患者相比，心力衰竭伴有低氯血癥的患者的全因病死率相對較高。

5 心力衰竭伴低氯血癥的治療

大多數(shù)失代償性心力衰竭患者住院治療的主要目標(biāo)是清除體內(nèi)的水鈉潴留，額外增加體內(nèi)的鈉離子在直覺上是適得其反的。因此，氯化鈉的給藥必須通過某種替代機制提供好處，以抵消鈉離子的負(fù)化學(xué)計量效應(yīng)。根據(jù)目前的研究和氯離子在調(diào)節(jié)腎臟鈉穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)激素激活方面的關(guān)鍵作用，推測應(yīng)用氯化鈉的有益效果來自于補充的氯離子。由于在隨機臨床試驗的范圍之外使用以氯化鈉為基礎(chǔ)的靜脈輸液與不良后果有關(guān)，因此有必要對無鈉氯鹽（如氯化膽堿或賴氨酸氯鹽）的作用進行研究。一些文獻中提到，乙酰唑胺與袢利尿藥的共同應(yīng)用可以減少約5%氯離子的丟失［17］。乙酰唑胺，碳酸酐酶抑制劑，通過抑制腎小管上皮細(xì)胞中的碳酸酐酶的活性，使H-Na+交換減少，增加水和碳酸氫鹽的排出。乙酰唑胺在20 世紀(jì)50 年代和60 年代單獨或與汞利尿藥聯(lián)合用于治療急性心力衰竭的體液潴留。隨著袢利尿藥的發(fā)現(xiàn)，乙酰唑胺的使用已基本被放棄。最近在急性心力衰竭患者中進行的一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在袢利尿藥治療的基礎(chǔ)上添加乙酰唑胺（500 mg靜脈注射）可以提高袢利尿藥的療效，每40 mg 呋塞米劑量可排泄大約100 mmol 鈉離子［17］。雖然乙酰唑胺本身的利尿和利鈉能力較差，但它很可能是對于袢利尿藥抵抗患者利尿效果有效的助推劑，因此可能的機制是擴張了腎血管和改善了腎血流量，對缺血再灌注損傷有潛在的保護作用，隨著研究發(fā)展，有望成為心力衰竭患者的常規(guī)用藥。

6 展 望

血清氯離子濃度的異常需要引起臨床醫(yī)生的重視，雖然目前一些研究表明低氯血癥與心力衰竭患者的預(yù)后相關(guān)，但是低氯血癥在心力衰竭患者中的具體機制我們尚未完全清楚，且通過增加低氯血癥心力衰竭患者的血清氯離子濃度是否可以改善心力衰竭患者的預(yù)后需要更多的研究去證實。