急性心肌梗死圍術(shù)期肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥2 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)△

周超飛，郭 毅，朱 梅，王鳳啟，李 可，沈明志，李 波，張 昭，金榮杰，田進(jìn)文

（解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院，海南三亞 572003）

急性冠狀動(dòng)脈（冠脈）綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是指由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，導(dǎo)致部分或完全動(dòng)脈閉塞，從而發(fā)生心肌梗死，根據(jù)心電圖有無ST 段抬高，包括ST 段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛。肝素是ACS患者中最常用的抗凝藥物，與減少不穩(wěn)定型心絞痛患者的心肌梗死和死亡有關(guān)［1］。盡管許多獲益，但肝素的一個(gè)副作用是它對(duì)血小板的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia，HIT）［2］。HIT 是由肝素及其衍生類藥物（包括普通肝素、低分子量肝素）誘導(dǎo)、免疫介導(dǎo)引起的一種以血小板減少為特征的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為血小板減少、血小板激活和血栓形成。HIT 根據(jù)發(fā)病機(jī)制在臨床上可分為兩型［3-4］：Ⅰ型HIT 是由非免疫介導(dǎo)的HIT，大多數(shù)無明顯癥狀，可能有短暫的血小板計(jì)數(shù)輕微減少，不需要中斷肝素治療，血小板計(jì)數(shù)可自行恢復(fù)正常；Ⅱ型HIT 是由免疫介導(dǎo)的，此型常引起顯著的血小板減少并繼發(fā)嚴(yán)重的血栓事件，多發(fā)生于肝素治療后的5～14 d，臨床上通常指的是Ⅱ型HIT。HIT 在接受肝素的過程中其發(fā)病率＜0.1%～5%［5］，主要用于心臟外科手術(shù)、介入治療、ACS、心房顫動(dòng)、外周血管栓塞、靜脈血栓栓塞、透析及體外循環(huán)等，具有潛在的致殘和致命風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床醫(yī)師對(duì)該疾病未予充分重視，極易漏診、誤診。本文報(bào)道了解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院診治的2 例Ⅱ型HIT，并通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)HIT 的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療進(jìn)行分析，以提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和防范。

1 病例報(bào)告

病例1，女性，78 歲，因反復(fù)活動(dòng)后胸悶、胸痛、氣短10年，加重4 h 于2017 年11 月9 日入院。患者10 年前無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、胸痛、氣短，位于心前區(qū)，性質(zhì)為憋悶痛，持續(xù)時(shí)間不詳，偶可向左肩背部及腰部放射，以活動(dòng)或勞累后明顯，休息或含服硝酸甘油后可緩解，癥狀反復(fù)發(fā)作。2017 年11 月9 日凌晨3：00 解大便時(shí)出現(xiàn)上述癥狀加重，位于心前區(qū)，疼痛性質(zhì)不詳，伴有大汗淋漓，可向左肩背部放射，有瀕死感，癥狀持續(xù)不緩解。心電圖示Ⅱ、Ⅲ、aVF 導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，血清心肌酶：肌紅蛋白定量＞3 000.0 ng/mL、肌鈣蛋白T ＞10.0 ng/mL、肌酸激酶8 905 U/L、肌酸激酶同工酶826.2 U/L。查體：血壓124/83 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率72次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹部平軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢及眼瞼無浮腫。入院診斷為急性下壁心肌梗死，急診冠脈造影示左主干未見明顯狹窄，前降支近端彌漫性狹窄90%，對(duì)角支近端狹窄85%，回旋支未見明顯異常，右冠脈近端閉塞。于右冠脈植入一枚Endeavor4.0 mm×18 mm 支架，術(shù)中應(yīng)用肝素70 mg（100 U/kg）。11 月28 日二次處理前降支，于前降支植入Endeavor 2.75 mm×29 mm 及3.0 mm×15 mm 支架，術(shù)中再次應(yīng)用肝素70 mg，術(shù)后2 h發(fā)現(xiàn)下腹部近臍周處可見瘀斑、硬結(jié)，面積10 cm×15 cm，雙下肢散在瘀斑，雙下肢無浮腫。血小板呈進(jìn)行性下降，查血小板計(jì)數(shù)由術(shù)前222×109/L 降至術(shù)后25×109/L。血漿D-二聚體由術(shù)前2 429 ng/mL 升至術(shù)后126 527 ng/mL（參考值＜500 ng/mL），血漿纖維蛋白原測(cè)定由4.95 g/L 降至最低0.59 g/L（參考值2.38～4.98 g/L），凝血酶原時(shí)間（PT）由10.3 s 升至20.7 s（參考值：9.4～12.5 s），活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）由30.8 s 升至82.4 s（參考值：25.1～36.5 s）。血漿PF4 抗體（+），考慮為肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。停用肝素類藥物，更換為阿加曲班（天津藥物研究院藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）20 mg，3 d 抗凝治療，給予輸血、補(bǔ)充凝血底物等相關(guān)治療，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血小板等，共輸注血漿7 U，冷沉淀10 U，輸紅細(xì)胞3 U，靜脈注射人免疫球蛋白（PH4）20 g，3 d。12月12日患者病情穩(wěn)定出院，復(fù)查血小板計(jì)數(shù)184×109/L、D-二聚體423 ng/mL。

病例2，女性，75 歲。因發(fā)作性胸悶、心悸1 個(gè)月余，加重伴大汗5 h 于2017 年6 月27 日入院?；颊哂? 個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、心悸，無胸痛，無肩部及左上肢放射痛，未予在意。6 月27 日3：30 睡眠過程中突發(fā)胸悶、胸痛，為壓榨樣疼痛，伴有大汗，口服丹參滴丸、速效救心丸，上述癥狀持續(xù)不緩解，查心電圖示急性前壁心肌梗死，由120 急救車送至我院急診，查心肌酶示肌紅蛋白定量＞3 000.0 ng/mL、肌鈣蛋白T7.890 ng/mL、肌酸激酶3 165 U/L、肌酸激酶同工酶262.7 U/L，超聲心動(dòng)圖示左心室前壁、前間壁、心尖部運(yùn)動(dòng)明顯減弱，左心室整體收縮功能減低，左心室射血分?jǐn)?shù)為45%。既往有原發(fā)性高血壓（高血壓）病史20 年，否認(rèn)糖尿病病史。查體：血壓145/80 mmHg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率為70 次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹部平軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢及眼瞼無浮腫。急診冠脈造影示前降支近端閉塞，回旋支未見明顯異常，右冠脈中段節(jié)段性狹窄80%，于前降支植入一枚Endeavor 3.0 mm×30 mm支架。7月7日二次處理右冠脈，術(shù)中再次應(yīng)用肝素60 mg（100 U/kg），于右冠脈植入Resolute支架3.0 mm×24 mm。7 月10 日血小板進(jìn)行性下降，由二次術(shù)前89×109/L降至術(shù)后最低22×109/L，血紅蛋白由109 g/L 下降至72 g/L，D-二聚體由1 599 ng/mL 升至239 128 ng/mL，血漿纖維蛋白原由正常的3.05 g/L 逐漸降至最低0.29 g/L，凝血酶原時(shí)間由11.9 s 升至18.2 s（參考值：9.4～12.5 s），活化部分凝血活酶時(shí)間由35.2 s 升至70 s（參考值：25.1～36.5 s）。血漿PF4 抗體（+），復(fù)查超聲心動(dòng)圖提示心尖部低回聲，血栓形成。下肢靜脈超聲提示左下肢靜脈血栓形成。考慮為Ⅱ型HIT，停用肝素，更換為阿加曲班抗凝治療，輔以靜脈注射人免疫球蛋白（PH4）20 g，5 d，輸注紅細(xì)胞12 U，血漿10 U。7月18日患者病情逐漸穩(wěn)定，血紅蛋白由71 g/L升至95 g/L，血小板由148×109/L 逐漸升至正常，停阿加曲班改為利伐沙班15 mg，2 次/d（21 d 后改為1 次/d）。7 月27日超聲心動(dòng)圖提示心尖部血栓消失，8 月11 日下肢靜脈超聲未見明顯異常，8 月17 日出院。

2 討論

HIT 是一種嚴(yán)重威脅生命的并發(fā)癥，如果不及時(shí)治療，會(huì)影響患者的病死率和致殘率。ACS 患者HIT 的發(fā)生率不同，既往研究報(bào)道在ACS 患者中HIT 的發(fā)生率最低為0.3%，最高達(dá)13%不等［6-7］。Kumar 等［8］研究報(bào)道，在ACS患者中HIT 的發(fā)生率為9.56%，ST 段抬高型心肌梗死（STsegment elevated myocardial infarction，STEMI）患者與非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevated myocardial infarction，NSTEMI）患者的發(fā)生率相當(dāng)?shù)哂诓环€(wěn)定型心絞痛（UA）（P=0.01），在延遲就診（癥狀出現(xiàn)12 h 后）組中HIT 的發(fā)生率明顯升高（P=0.001）。這說明HIT 在那些從發(fā)病時(shí)至癥狀持續(xù)時(shí)間超過12 h 的心肌梗死患者中更為突出。因此，對(duì)于急性心肌梗死患者更應(yīng)該關(guān)注HIT 發(fā)生，其可能的原因是由于心肌缺血壞死，在細(xì)胞水平上促進(jìn)炎癥反應(yīng)，從而增加巨噬細(xì)胞對(duì)血小板的清除，并成為這些患者血小板減少的主要刺激因素［9］。本文兩例HIT，均為STEMI 患者。

HIT 有兩種分型，臨床上以Ⅱ型HIT 多見。Ⅱ型HIT能引起嚴(yán)重血小板減少，且主要并發(fā)癥并非出血，而是血栓形成，臨床可發(fā)生廣泛的動(dòng)、靜脈血栓形成（HIT with thrombosis syndrome，HITTS，即HIT 伴血栓形成綜合征）［9］，HIT 患者血栓形成的病死率為20%～30%［10］，其發(fā)病機(jī)理是由于帶負(fù)電荷的肝素類藥物與帶正電荷的血小板4 因子（platelet factor4，PF4）結(jié)合暴露新的PF4 抗原決定簇，形成免疫原，刺激機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)肝素/PF4 復(fù)合物的抗體，該抗體與肝素/PF4 復(fù)合物結(jié)合后與血小板表面FcγRⅡa 受體結(jié)合，誘導(dǎo)血小板激活，引起血小板凝集，同時(shí)形成血栓，增強(qiáng)凝血反應(yīng)［11］。

HIT 的典型表現(xiàn)就是伴有或不伴有血管內(nèi)血栓形成的血小板減少癥，依據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)定義血小板計(jì)數(shù)低于150×109/L［12］。血栓栓塞是HIT 的另一個(gè)主要表現(xiàn)，也是危及HIT 患者生命的并發(fā)癥。深靜脈血栓形成和肺栓塞是致命的［13］。深靜脈血栓和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）更常見于術(shù)后患者［14］，存在中心靜脈導(dǎo)管的患者更容易發(fā)生上肢靜脈血栓形成。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血功能及D-二聚體變化，有利于判斷機(jī)體凝血功能狀態(tài)及血栓形成，指導(dǎo)及時(shí)調(diào)整治療方案。D-二聚體作為纖維蛋白的降解產(chǎn)物，只要血管內(nèi)有纖維溶解、活化血栓形成，濃度就會(huì)升高，其濃度升高多為機(jī)體處于高凝狀態(tài)，臨床已證實(shí)其是預(yù)測(cè)血栓形成的有效指標(biāo)。本文兩例ACS 患者HIT 早期，凝血功能顯示凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間有所增高，同時(shí)FIT 明顯降低，D-二聚體濃度急劇升高，說明HIT 早期凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)均被激活，體內(nèi)凝血因子消耗或缺乏和纖維蛋白原濃度減低，及時(shí)補(bǔ)充凝血因子和血漿有利于患者預(yù)后改善。

目前臨床上確診HIT，主要依據(jù)以下幾點(diǎn)：（1）接受肝素治療時(shí)，血小板減少（＜100×109/L）；（2）停用肝素后，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常；（3）并發(fā)血栓栓塞性疾病；（4）除外其他導(dǎo)致血小板減少的原因；（5）HIT 抗體陽性。該兩例HIT 患者，抗體檢測(cè)結(jié)果顯示PF4 抗體均陽性，高度提示HIT。

高度懷疑HIT 的患者，應(yīng)該立即停用所有肝素類藥物，并選用適當(dāng)?shù)姆歉嗡仡惪鼓幬镞M(jìn)行抗凝治療。為阻止疾病的進(jìn)展和抗體的進(jìn)一步形成，解決血小板活化引起的進(jìn)一步血栓形成，替代抗凝選擇包括直接凝血酶抑制劑，如阿加曲班、比伐蘆定、磺達(dá)肝葵鈉或達(dá)那肝素鈉，或直接口服抗凝血?jiǎng)ㄈ绨⑦呱嘲嗷蚶ド嘲啵??？鼓齽┑倪x擇主要依據(jù)患者腎臟和肝功能情況，以及患者血栓并發(fā)癥的敏感性［11］。本文兩例ACS 患者，均在二次使用肝素后誘發(fā)HIT，其與肝素誘導(dǎo)機(jī)體抗體形成，刺激機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)有關(guān)，停用肝素，輸注阿加曲班（以2 μg·kg-1·min-1）抗凝治療，以抑制凝血酶的生成，減少血栓形成。HIT 雖有血小板減少，但出血并不常見，因此通過輸注血小板來預(yù)防HIT 出血不可取，因其能導(dǎo)致高凝狀態(tài)惡化，進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［15］。應(yīng)根據(jù)凝血功能狀況，評(píng)估體內(nèi)纖維蛋白的激活及降解，適當(dāng)補(bǔ)充血漿或凝血因子，同時(shí)在早期使用免疫球蛋白治療，有助于抑制機(jī)體免疫反應(yīng)。研究表明［16-17］大劑量靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）通過IgG 競(jìng)爭(zhēng)性地抑制抗體誘導(dǎo)的Fcγ受體介導(dǎo)的血小板激活，為治療最近肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者和體內(nèi)殘留血小板激活的抗體需要使用肝素的急診外科手術(shù)患者提供了一種潛在的治療新方法［18］。

總之，肝素是ACS 患者最常用的抗凝藥物，對(duì)于臨床上使用肝素或低分子肝素時(shí)須警惕HIT 的發(fā)生，在使用肝素抗凝過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)的變化，一旦懷疑HIT，應(yīng)立即停用肝素，停用肝素后必須加用非肝素類藥物替代抗凝治療。