血漿生化及免疫指標(biāo)與卒中后認(rèn)知障礙研究的最新進(jìn)展

吳紀(jì)霞，楊海波，王雯章

（蚌埠市第一人民醫(yī)院，安徽 蚌埠 233000）

目前，卒中后認(rèn)知障礙（Post-stroke cognnitive impairment, PSCI）卒或卒中后癡呆（Post-stroke dementia,PSD）已成為影響現(xiàn)代人生活質(zhì)量的的重要方面，隨著人口老齡化加快，發(fā)病率也呈逐年增加的趨勢(shì)，其所帶來的社會(huì)影響也越來越備受關(guān)注。2015年，世界卒中宣言強(qiáng)調(diào)把卒中后癡呆作為卒中治療的重要內(nèi)容后，PSCI或PSD研究逐漸得到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注并成為研究的熱點(diǎn)，圍繞導(dǎo)致PSCI或PSD成因的臨床及基礎(chǔ)研究不斷擴(kuò)展，所涉及的研究范圍也越來越廣泛，但至今，很多研究僅僅局限于對(duì)引發(fā)卒中后癡呆的危險(xiǎn)因素的初步分析，對(duì)于其形成機(jī)制機(jī)理尚缺乏深入的探索和系統(tǒng)性研究，由此，也無法形成有效的臨床解決路徑，以至于實(shí)踐中缺乏有效的卒中后認(rèn)知障礙的治療手段。但隨著PSCI或PSD研究的不斷深入，尤其是分子生物學(xué)的發(fā)展，一些生物學(xué)標(biāo)記物正逐步被引入PSCI或PSD臨床研究和分析中，為PSD或PSCI臨床早期診斷和鑒別診斷提供借鑒。目前，雖然尚無特異的生化標(biāo)志物能用于確定PSD，但通過國內(nèi)外學(xué)者的不懈努力，相關(guān)研究已經(jīng)產(chǎn)生積極的意義。

本綜述旨在通過對(duì)近年來國內(nèi)外學(xué)者相關(guān)研究進(jìn)行分析，提示可能與PSCI或PSD相關(guān)的不同生物標(biāo)志物研究結(jié)果，其中，包括遺傳多態(tài)性的指標(biāo)，腦脊液和血清中的生物標(biāo)記物、炎癥介質(zhì)和外周miRNA圖譜等，為進(jìn)一步深入研究并探索其形成機(jī)制提供借鑒，以期在PSD早期識(shí)別和診斷及防預(yù)中產(chǎn)生積極作用。

1 血清生化標(biāo)記物與PSCI的研究

血清檢測(cè)操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小，可行性強(qiáng)，現(xiàn)在成為研究的熱點(diǎn)，各種血清標(biāo)志物雨后春筍般被提出，但是都缺乏大規(guī)模的論證，現(xiàn)在就研究比較多的血清標(biāo)志物予以總結(jié)。

1.1 同型半胱氨酸（homocystenine Hcy)

同型半胱酸是研究最多也是被大家廣泛認(rèn)可的與動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中和認(rèn)知障礙密切相關(guān)的一個(gè)指標(biāo)，機(jī)制也越來越清楚。

高同型半胱氨酸血癥是升高的同型半胱氨酸（13毫克/毫升）被認(rèn)為是血管疾病相關(guān)的認(rèn)知損害的危險(xiǎn)，Beard 等[1]的研究認(rèn)為血 Hcy 通過門冬氨酸受體依賴途徑調(diào)控緊密連接蛋白5的表達(dá)，影響內(nèi)皮屏障完整性，增加血-腦屏障和微循環(huán)的通透性，造成認(rèn)知功能障礙。Lominadze等[2]認(rèn)為血高Hcy和腦血管病有關(guān)包括血管性癡呆（VaD），Hcy競(jìng)爭(zhēng)性的和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)腦內(nèi)γ-氨基丁酸( γ-aminobutyrate，GABA)受體結(jié)合從而降低其保護(hù)作用，在此過程中Hcy增加還原型輔酶2和活性氧水平，同時(shí)拮抗GABA-A受體，降低硫氧化還原蛋白及過氧化物氧化還原蛋白的水平，導(dǎo)致血管內(nèi)膜基質(zhì)退化和血-腦屏障的破壞，最終使腦微循環(huán)和血-腦屏障滲透性增高。而腦微循環(huán)和血-腦屏障通透性的增高使腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)損害的機(jī)率增多，影響到認(rèn)知功能[3]。

而Welch等[4]認(rèn)為同型半胱氨酸與低密度脂蛋白反應(yīng)經(jīng)吞噬細(xì)胞吞噬，細(xì)胞破碎沉積于血管壁，通過一系列反應(yīng)并有副產(chǎn)物氧化放出，損傷血管壁后，平滑肌細(xì)胞分裂修補(bǔ)造成“疤痕”，同時(shí)，HCY可激活蛋白C和凝血因子XII、V、血小板前列腺素合成增加，從而促進(jìn)血小板粘附和聚集從而形成血栓進(jìn)而影響認(rèn)知功能。

1.2 血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）

NSE是糖酵解過程中的關(guān)鍵催化酶 ，特異地存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的胞漿中。當(dāng)急性腦損傷發(fā)生缺血、缺氧時(shí)，神經(jīng)元受損傷，細(xì)胞膜完整性破壞，血腦屏障被破壞，神經(jīng)元內(nèi)的NSE釋放入血漿和腦脊液中，所以腦脊液和血漿的含量就會(huì)升高[8,9]。研究表明NSE在血清水平的含量可以特異性地反映神經(jīng)元受損的情況，是反映腦損傷嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要指標(biāo)[10,11]。

1.3 血清Aβ和Tau蛋白

眾所周知血清Aβ和Tau蛋白是阿茨海默癥（AD）的病因，認(rèn)為Aβ的生成與清除失衡是導(dǎo)致神經(jīng)元變形和癡呆發(fā)生的起始事件，另外過度磷酸化的Tau蛋白影響了神經(jīng)元的微管蛋白的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成，進(jìn)而破壞了神經(jīng)元及突觸的正常功能從而導(dǎo)致AD的發(fā)生，Aβ、Tau和α-突觸核蛋白聚集和PARK2在毒性肽的調(diào)節(jié)和清除中起整合作用[12]。

2 炎性標(biāo)志物與PSCI的相關(guān)研究

炎癥對(duì)于卒中既有害又有益，一方面，炎癥可以激活駐留細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）促進(jìn)大腦再生與恢復(fù)，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用；另一方面，免疫細(xì)胞聚集致使炎癥介質(zhì)表達(dá)增強(qiáng)，（如活性氧、細(xì)胞因子和趨化因子），從而破壞了BBB，導(dǎo)致神經(jīng)元水腫和死亡[25]。慢性激活體內(nèi)免疫反應(yīng)可觸發(fā)神經(jīng)毒性途徑，導(dǎo)致進(jìn)行性退化 ,受損神經(jīng)元自身也可能通過釋放趨化因子和激活小膠質(zhì)細(xì)胞而加劇免疫介導(dǎo)的疾病[26]。最近幾年炎癥標(biāo)志物與PSD之間的關(guān)系成為研究的熱點(diǎn)，但尚未建立關(guān)聯(lián)。紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素12是PSCI的預(yù)測(cè)因子[27,28]。

3 外周血miRNA標(biāo)志物

miRNAs是一種小的非編碼RNA分子，通過與靶信使RNA的互補(bǔ)序列結(jié)合，作為基因表達(dá)的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子。miRNAs的失調(diào)被認(rèn)為與許多疾病有關(guān)，研究表明，與對(duì)照組相比，VaD患者血清miRNAs miR-93、miR-146a和miR-31的表達(dá)譜顯著上調(diào)；因此，它們可以作為區(qū)分AD和VaD的特異性生物標(biāo)記物[38]。還有研究表明[39]，另有研究顯示[40]miRNA表達(dá)異常與記憶學(xué)習(xí)有關(guān)，特別是海馬區(qū)的miRNA-124明顯下降。目前，有關(guān)miRNAs在VaD和PSD研究中的信息還很有限，但miRNAs的潛在診斷價(jià)值是非常有希望的。

4 腦脊液的生物標(biāo)志物

到目前為止，尋找一個(gè)精確和可靠的生化指標(biāo)來幫助確定VaD和PSD的診斷還沒有取得成效。 雖然，Aβ-42肽和τ蛋白在腦脊液水平是AD的敏感標(biāo)志，在VAD中表現(xiàn)出最低的特異性[34]。有研究認(rèn)為明膠酶A(MMP-2)和明膠酶B(MMP-9)等基質(zhì)降解金屬蛋白酶(MMPs)的含量，有望成為新星標(biāo)志物[35,36]。明膠酶干擾基底層的分子，導(dǎo)致血腦屏障(BBB)的蛋白水解破壞。

5 前景與展望

各種分類、診斷標(biāo)準(zhǔn)和描述性綜合征被用來定義腦卒中后認(rèn)知障礙，但仍然缺少一個(gè)被廣泛接受和統(tǒng)一有效的生化標(biāo)志物作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡管血清學(xué)標(biāo)志物最受科學(xué)家的青睞，也在不斷如火如荼的實(shí)驗(yàn)中，但都缺少大樣本的驗(yàn)證，大多只是處在一個(gè)小樣本的實(shí)驗(yàn)階段，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也是大相徑庭，隨著科技的發(fā)展，技術(shù)的進(jìn)步新的標(biāo)志物也在不斷地出現(xiàn)，在不久的將來被大家認(rèn)可的PSCI標(biāo)志物就會(huì)出現(xiàn)在大家面前。拭目以待。