拉帕替尼納米給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

黃東緯，高 山

（1.金華職業(yè)技術(shù)學(xué)院，浙江 金華 321007；2.浙江九旭藥業(yè)有限公司，浙江 金華 321007）

乳腺癌是女性腫瘤死亡的最主要原因之一，晚期及轉(zhuǎn)移乳腺癌治療效果較差。拉帕替尼是酪氨酸激酶受體HER2和EGFR的小分子抑制劑，用于晚期或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療，但是，由于拉帕替尼的口服生物利用度較低、水溶性差及血漿蛋白結(jié)合較強(qiáng)等缺陷，臨床應(yīng)用受到限制，目前拉帕替尼只作為口服片劑應(yīng)用，而且需要大劑量口服[1]。

納米載藥系統(tǒng)具有尺寸小、靶向、緩釋、可體內(nèi)降解等多項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)，有望解決傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)所面臨的水溶性差、生物利用度低及靶向性差等問(wèn)題，納米載藥系統(tǒng)主要包括納米粒，納米膠束，納米囊，納米脂質(zhì)體等[2]。本文對(duì)拉帕替尼納米載藥系統(tǒng)研究進(jìn)行了綜述，為拉帕替尼的給藥系統(tǒng)研究提供一定參考。

1 納米粒

拉帕替尼血漿蛋白結(jié)合率比較高，Wan等[3]制備了拉帕替尼血清白蛋白納米凍干制劑，粒徑約140 nm，與游離藥物相比，拉帕替尼血漿蛋白納米顆粒能更好抑制腫瘤生長(zhǎng)。該納米粒血漿消除半衰期更長(zhǎng)，絕對(duì)生物利用度是拉帕替尼片劑的8.08倍。Zhang等[4]構(gòu)建了拉帕替尼結(jié)合脂蛋白納米顆粒，以拉帕替尼-白蛋白為核心，外層由卵黃卵磷脂構(gòu)成，納米粒基本呈球形，粒徑約62.1 nm，納米粒通過(guò)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞和胞飲進(jìn)入細(xì)胞。

高分子聚合物常用作納米載藥材料，Mobasseri等[5]利用硫酸右旋糖酐和殼聚糖制備包封拉帕替尼的納米粒，在氯化鈣等作用下交聯(lián)聚合得到載藥納米粒，該納米粒穩(wěn)定且具有pH依賴的雙相藥物釋放特性。

拉帕替尼包埋于核-殼結(jié)構(gòu)納米載體內(nèi)，利用外殼親水性增加溶解性而提高生物利用度。Gao等[6]制備了具有疏水核和親水殼的核-殼納米粒，拉帕替尼包裹在核心，水溶性提高到10 mg/mL。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，該納米粒在膠質(zhì)瘤中的富集濃度更高，該納米粒可以作為一種有效的靶向膠質(zhì)瘤的遞送載體。

2 納米囊

拉帕替尼能抑制腺苷三磷酸結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，Vergara等[7]將紫杉醇與拉帕替尼結(jié)聯(lián)合納米給藥。以殼聚糖(聚陽(yáng)離子)和海藻酸(聚陰離子)作為囊材，通過(guò)超聲制成三層包膜紫杉醇/(殼聚糖/海藻酸)，粒徑約為250 nm，以O(shè)VCAR-3細(xì)胞評(píng)價(jià)該納米囊的抗腫瘤活性，與游離紫杉醇、拉帕替尼相比，該納米囊對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有明顯的抑制作用。

3 聚合物膠束

據(jù)報(bào)道，拉帕替尼不僅能抑制HER2陽(yáng)性的乳腺癌生長(zhǎng)，還能有效提高其對(duì)紫杉醇的敏感性，Wei等[8]制備載有拉帕替尼和紫杉醇的納米膠束，通過(guò)兩者的協(xié)同作用提高癌癥治療效果。首先將拉帕替尼與聚乳酸-聚乙二醇共嵌段鍵合得聚合物，采用薄膜水化法制備了載有紫杉醇的聚合物膠束，該膠束的平均粒徑為25.80±0.47 nm，載藥量為14.82±2.16%，該聯(lián)合藥物納米膠束相比單一藥物的納米膠束的抗腫瘤活性要強(qiáng)。

Dehghan等[10]通過(guò)兩親嵌段聚合物泊洛沙姆F127作為載體制備納米膠束來(lái)遞送紫杉醇和拉帕替尼，膠束粒徑約64.81nm，紫杉醇和拉帕替尼的包封率分別為68.3%和70.1%，這種聯(lián)合膠束對(duì)T-47D的抗腫瘤活性更強(qiáng)。泊洛沙姆F127復(fù)合膠束可以作為納米載體系統(tǒng)。

4 其 他

還有其他納米給藥系統(tǒng)被研究用來(lái)遞送拉帕替尼，脂質(zhì)體也是常用的疏水性藥物遞送載體，Celia等[10]制備了負(fù)載拉帕替尼穩(wěn)定的脂質(zhì)/膽固醇/PEG脂質(zhì)體，通過(guò)皮下植入持續(xù)釋放藥物，負(fù)載拉帕替尼的納米脂質(zhì)體平均直徑為115 nm，經(jīng)皮給藥后通過(guò)共聚焦顯微鏡和增殖實(shí)驗(yàn)證實(shí)該脂質(zhì)體在BT-474細(xì)胞上的內(nèi)化，抗癌活性也較游離藥物高。

5 結(jié) 論

晚期及轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的治療效果較差，拉帕替尼用于晚期及轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的治療，治療效果良好；但其缺陷也較明顯，通過(guò)納米給藥系統(tǒng)遞送拉帕替尼有望改善拉帕替尼水溶性差、血漿蛋白結(jié)合高等缺陷，納米制劑還有對(duì)腫瘤組織的主動(dòng)和被動(dòng)靶向潛力。綜上，納米給藥系統(tǒng)有可能成為拉帕替尼遞送工具而應(yīng)用臨床。