阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥研究進展

張娜 楊沖 王蓓

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea sydrome, OSAHS)是一種多因素導(dǎo)致的疾病，目前認為其是多種慢性疾病的源頭，與心、腦血管、呼吸、消化、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。其病理特點是在睡眠中反復(fù)發(fā)生上氣道完全或不完全塌陷，導(dǎo)致夜間間歇性低氧、高碳酸血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等變化，并產(chǎn)生一系列臨床癥狀，其危害性雖已引起人們的關(guān)注，但由于多數(shù)患者是以高血壓病、2型糖尿病、心律失常等并發(fā)癥為首發(fā)癥狀而就診，因此使超過60%以上的患者不能得到及時、正確的診治，從而延誤病情造成不可逆的器官損害，給個人、家庭及社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。本文將通過探討OSAHS相關(guān)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的臨床特點，提高臨床醫(yī)務(wù)工作者對OSAHS的認識，減少臨床誤診，使患者盡早得到正確的診治。

一、重疊綜合征

OSAHS合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)被稱為重疊綜合征(overlapping syndrome,OS)，目前越來越多的證據(jù)表明OSAHS與COPD的發(fā)病機制重疊、互相影響。OSAHS間歇性低氧的特點可致全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，并引起氣道炎癥，而氣道炎癥恰恰是COPD的病理改變。Shawon MS等[1]對20257名一般人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)OS的患病率較低為1%～3.6%，在OSAHS人群中則明顯增加，患病率為7.6%～55.7%,在COPD人群中同樣增加為2.9%～65.9%。與單純COPD患者相比，OS患者會表現(xiàn)出更嚴(yán)重的夜間低氧血癥及高碳酸血癥，通常與睡眠相關(guān)，多表現(xiàn)在快動眼睡眠期的低氧血癥以及晨起CO2水平較入睡前顯著升高[2]，多訴晨起頭痛，并更容易出現(xiàn)早發(fā)的肺心病、更高比例的肺動脈高壓、新發(fā)房顫、右心室重構(gòu)，而這種心血管事件在女性中更為常見[3]，可能因與男性相比，女性更易出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙，易導(dǎo)致肺心病。另外，有文獻提出[2]該類患者肺功能多表現(xiàn)為混合型通氣功能障礙，若COPD患者顯示肺功能損害較輕，而CO2潴留較重時應(yīng)該考慮合并OSAHS的可能性。傳統(tǒng)的OSAHS預(yù)測因子，如體重指數(shù)(body mass index，BMI)、頸圍、嗜睡量表評分(epworth sleepiness scale,ESS)在OS患者中可能表現(xiàn)并不典型，不同群體的變異性較大，僅用以上指標(biāo)來篩選OS并不可靠，對于OS患者則更需多導(dǎo)睡眠監(jiān)測來明確診斷。國外研究[4]報道，COPD患者的一些相關(guān)因素在促進OSAHS發(fā)生發(fā)展的同時，卻有一些因素起到拮抗作用。如前所述，吸煙所致上呼吸道炎癥，為COPD與OSAHS共同的危險因素，另外COPD治療過程中所用皮質(zhì)類固醇類藥物，可致外周體液潴留，在睡眠仰臥位時使頸部液體移位進而增加氣道阻力，促進OSAHS發(fā)生。然而與COPD相關(guān)的低體重指數(shù)以及肺過度充氣，則對OSAHS有保護性作用，因肺過度充氣可通過增強終末氣道的牽拉作用、降低睡眠中上氣道臨界關(guān)閉壓以減少上氣道的塌陷來防止OSAHS的發(fā)生。但國內(nèi)研究報道[5]，單純COPD患者與OS患者肺源性心臟病及右心功能不全的發(fā)生率并無差異，并未顯示外周水腫及夜間下肢體液重分布在引發(fā)OSAHS中的作用。目前認為COPD患者出現(xiàn)OSAHS可能是促進和保護因素之間的對抗結(jié)果。

二、OSAHS相關(guān)性哮喘

OSAHS與哮喘常常并存，OSAHS導(dǎo)致的呼吸暫停及間歇缺氧的特點可刺激迷走神經(jīng)、增加炎癥環(huán)境而引起支氣管收縮，同時OSAHS易誘發(fā)胃食管反流，以及胸腔內(nèi)負壓增高促進支氣管強烈收縮，這些均可誘發(fā)和加重哮喘；反之，哮喘也可增加新發(fā)OSAHS的風(fēng)險。Kong DL[6]等對26項研究進行薈萃分析，結(jié)果顯示在成人哮喘患者中，OSAHS患病率為49.5%，而哮喘患者發(fā)生OSAHS的幾率是非哮喘患者的2.64倍，發(fā)生OSAHS的風(fēng)險和睡眠障礙患病率分別比非哮喘患者高3.73倍和1.73倍。這些均可說明哮喘與OSAHS密切相關(guān)。而關(guān)于OSAHS輕、中度分級與哮喘之間的關(guān)系尚有爭議。Wang Y等[7]研究結(jié)果顯示合并OSAHS的哮喘患者嚴(yán)重哮喘發(fā)作頻率明顯高于非OSAHS患者(P<0.001)，另外，哮喘急性加重的發(fā)生與呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)顯著相關(guān)(OR=1.322，95%CI1.148～1.523，P<0.001)，發(fā)作次數(shù)隨AHI增高而增加，同時隨夜間平均血氧飽和度及最低血氧飽和度的增高而減少。然而最近，Bonsignore MR[8]等在一項16236名疑似OSAHS患者的大型研究中，發(fā)現(xiàn)OSAHS的輕、中度分級與哮喘關(guān)系并不大(P=0.02)。一般哮喘患者的呼吸困難癥狀多表現(xiàn)為夜間顯著，夜間哮喘持續(xù)時間較長，且清醒時該癥狀仍然存在，而OSAHS相關(guān)性哮喘患者清醒后往往呼吸困難能夠快速緩解，另外，在接受吸入用糖皮質(zhì)激素、β受體激動劑等傳統(tǒng)控制哮喘癥狀發(fā)生的藥物治療后，呼吸困難等癥狀也往往控制不佳[9]。關(guān)于OSAHS相關(guān)性哮喘患者的表型研究中，與一般過敏性哮喘患者相比，該類患者可能與過敏因素?zé)o關(guān)，痰液更趨向于嗜中性粒細胞。Sundbom F[10]等人發(fā)現(xiàn)與單純OSAHS患者及單純哮喘患者相比，OSAHS合并哮喘患者的C反應(yīng)蛋白和白細胞介素-6水平最高，且合并過敏性鼻炎的患病率也最低。另外，女性肥胖哮喘患者更有可能合并OSAHS。Bonsignore MR[8]等研究中提到：整個隊列中男女哮喘患病率相差懸殊(4.8%vs3.7%,P<0.0001)，肥胖在哮喘女性中非常普遍，而無論是否合并哮喘的男性O(shè)SAHS患者的BMI分布則相似。

三、OSAHS相關(guān)性慢性咳嗽

慢性咳嗽的病因多樣，常見病因有咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、嗜酸粒細胞性支氣管炎、胃食管反流病、變應(yīng)性疾病，但仍有部分患者的病因得不到解釋，目前OSAHS與慢性咳嗽之間的相關(guān)性越來越受重視。Sundar KM等[11]在文獻中曾報道過兩例慢性咳嗽女性患者，第一例咳嗽多于夜間發(fā)作，合并胃食管反流及鼻后滴漏癥狀，第二例合并糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病等高危OSAHS因素疾病，相同的是，兩例患者接受類固醇激素或質(zhì)子泵抑制劑等藥物治療后均不見癥狀完全好轉(zhuǎn)，在接受夜間持續(xù)氣道正壓通氣治療后，慢性咳嗽的癥狀則完全消失。另外，Chan KK[12]等研究中提到：慢性咳嗽可成為OSAHS的唯一癥狀，同時該癥狀對女性影響更大：女性在OSAHS相關(guān)慢性咳嗽中的比例是男性的兩倍，咳嗽頻率及嚴(yán)重程度更高，且更可能存在相關(guān)的夜間癥狀，如：食管反流、燒心癥狀。由此推斷，對于按照哮喘、胃食管反流等常見疾病治療不見好轉(zhuǎn)的慢性咳嗽患者，尤其女性，癥狀多見夜間咳嗽、夜間反酸燒心，晨起咽干、口干，合并鼻咽部疾病史(如：鼻甲肥大、鼻中隔偏曲、鼻炎、鼻竇炎、鼻后滴漏、慢性咽炎等)，合并胃食管反流，可考慮合并OSHAS的可能性。這可能與OSAHS致慢性咳嗽的機制[13]有關(guān):OSAHS患者頻繁呼吸暫停的特點使胸腔壓力快速下降，甚至可降到-60H2O至-80H2O，巨大的胸腔壓力波動使跨膈壓增加，一旦該負壓超過食道下端括約肌的壓力，可發(fā)生“吸吮”作用導(dǎo)致胃食管返流病，而胃食管反流病是慢性咳嗽的常見病因；另外OSAHS呼吸暫停發(fā)生時，胸腔內(nèi)負壓增高，使迷走神經(jīng)張力增加，以及間歇性低氧可使全身發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，介導(dǎo)多種炎癥因子增多，進而誘發(fā)“炎癥瀑布效應(yīng)”而加重哮喘；鼻咽部疾病可致頻繁上氣道阻塞、張口呼吸而導(dǎo)致OSAHS,而OSAHS打鼾的特點又可使鼻咽部黏膜發(fā)生充血、水腫、破潰等炎癥表現(xiàn)，如此惡性循環(huán)使鼻咽部炎癥刺激長期存在，產(chǎn)生的鼻部分泌物形成夜間鼻后滴漏致慢性咳嗽。

四、OSAHS相關(guān)性肺癌

流行病學(xué)已指出OSAHS與腫瘤密切相關(guān)，尤其是黑色素瘤，OSAHS患者中繼發(fā)腫瘤的患病率也有升高趨勢。目前動物實驗[14]表明間歇性缺氧及睡眠片段化可能在OSAHS致癌過程中起到一定作用。Cabezas E[15]等研究發(fā)現(xiàn)：83例肺癌患者中，腺癌是最常見的組織學(xué)類型(46.7%)，其次是鱗狀細胞癌(16.7%)和小細胞癌(16.7%)，其中，80%患者合并OSAHS，大部分(50%)為中度至重度(AHI>15次/小時)，并且在該組人群中，血氧飽和度<90%的時間中位數(shù)為11%，血氧飽和度下降指數(shù)(oxygen desaturation index,ODI)的中位數(shù)為3次/小時。相較于單純OSAHS患者，夜間低氧血癥發(fā)生率往往更高且更為嚴(yán)重。Campos等[16]以AHI及氧飽和度<90%的時間作為評價OSAHS嚴(yán)重程度的指標(biāo)，研究顯示，睡眠時間中14%以上處于低氧水平的OSAHS患者(重度OSAHS)因癌癥死亡的相對風(fēng)險是無OSAHS人群的近2倍(OR 2.33%，95%CI1.57-3.46)。Pérez-Warnisher MT[17]等在236名肺癌高危人群中發(fā)現(xiàn)中重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥非常普遍，患病率為41.1%，而夜間低氧血癥使肺癌陽性篩查結(jié)果的風(fēng)險增加一倍以上。盡管如此，目前沒有研究提出OSAHS患者中篩查肺癌的必要性，未來需要多中心前瞻性研究來發(fā)現(xiàn)OSAHS相關(guān)性肺癌的特異性。

五、OSAHS相關(guān)肺栓塞

OSAHS是肺栓塞的獨立危險因素。相對于正常人群，OSAHS患者發(fā)生深靜脈血栓及肺栓塞的風(fēng)險可以分別增加3.50倍和3.97倍。Alonso-Fernández等[18]研究中發(fā)現(xiàn)AHI大于5次/小時和ESS評分≥11分的人群在肺栓塞患者中比正常人群更常見(14.0%vs4.9%，P=0.0002)，同時還發(fā)現(xiàn)，在120名首次停用口服抗凝血劑的肺栓塞患者中，AHI>10次/小時，是肺栓塞復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子(OR20.73，95%CI1.71～251.28)。這些均說明在OSAHS患者中篩查肺栓塞很有必要，提示在停用抗凝治療后，合并OSAHS的肺栓塞患者復(fù)發(fā)風(fēng)險比單純肺栓塞患者更高。相較于單純肺栓塞患者，合并肺栓塞的OSAHS患者，肺栓塞病情更加嚴(yán)重，夜間血氧飽和度更低。Berghaus TM[19]等發(fā)現(xiàn)OSAHS合并肺栓塞患者中夜間低氧的風(fēng)險明顯增加，ODI指數(shù)顯著升高(33.3±4.0次/小時vs7.3±0.7次/小時,P<0.001)，夜間氧飽和度平均值和最低點均顯著降低。Konnerth D[20]等對253名肺栓塞患者的研究發(fā)現(xiàn)，中重度OSAHS在中高危肺栓塞患者中的發(fā)生率明顯高于低危肺栓塞患者(81.0%vs16.3%，P=0.006)，合并OSAHS的肺栓塞患者住院時間明顯延長(P<0.001)，肺栓塞嚴(yán)重程度評分明顯升高(P=0.015)。另外，打鼾、嗜睡等傳統(tǒng)OSAHS癥狀在肺栓塞合并OSAHS患者中表現(xiàn)可能并不典型。羅亞黎等[21]發(fā)現(xiàn)使用柏林問卷在肺栓塞人群中篩查OSAHS患者的準(zhǔn)確程度相對偏低，肺栓塞合并OSAHS患者報告嗜睡的比例顯著低于非肺栓塞患者(36.5%vs56.5%，P=0.032),ESS評分同樣偏低(8.6vs10.3，P=0.023)。對于懷疑肺栓塞合并OSAHS的患者，需要積極予以多導(dǎo)睡眠檢測以明確診斷。

六、OSAHS相關(guān)性肺動脈高壓

OSAHS是肺動脈高壓的獨立危險因素，合并肺動脈高壓患病率明顯高于正常人群。有研究提出OSAHS患者人群中肺動脈高壓的患病率從17%到53%不等，雖然肺動脈高壓在OSAHS中比較常見，但相較于單純肺動脈高壓患者，嚴(yán)重程度一般較輕，平均肺動脈壓在21.9至40.3mmHg之間[22]。但在某些特定的患者群體則有特殊優(yōu)勢，如慢性阻塞性肺疾病、慢性血栓栓塞疾病。相比單純OSAHS，如前所述，OS患者更嚴(yán)重的慢性氣道炎癥及更嚴(yán)重的低氧血癥會使肺血管重塑、增加肺血管阻力，進一步損傷血管內(nèi)皮，使內(nèi)皮功能紊亂，加速肺動脈高壓形成的進程。Yu X[23]等在57例慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者中發(fā)現(xiàn)32例患OSAHS，其中與單純OSAHS患者相比，該組患者年齡更大，BMI指數(shù)更高，血紅蛋白水平更高，氧飽和度更低。Ismail K等[24]對多項文獻進行綜合分析，提出相較于單純OSAHS或單純肺動脈高壓患者，OSAHS同時合并肺動脈高壓的患者夜間血氧飽和度水平更低。同樣，Abou Shehata ME[25]等也發(fā)現(xiàn)合并肺動脈高壓的OSAHS患者的動脈血氧分壓比無肺動脈高壓的OSAHS患者水平更低(92.63±3.67mmHg vs 94.93±3.05mmHg，P=0.015)，且右心功能損害也往往更嚴(yán)重，若不給與干預(yù)，將進一步致右心功能衰竭。這些條件更進一步降低了OSAHS患者的生活質(zhì)量，提高了住院率，也提高了診療難度。

七、結(jié)語

OSAHS往往與多種呼吸系統(tǒng)疾病共存，不僅加重相關(guān)疾病的嚴(yán)重程度，還影響其預(yù)后，增加治療難度。在臨床診療過程中提高OSAHS的識別能力，盡早給與診斷及適當(dāng)?shù)闹委?，可明顯改善患者的生活質(zhì)量，改善疾病預(yù)后以及降低死亡率，同時將OSAHS的診斷納入健康篩查項目很有必要。