基因多態(tài)性與胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑療效的相關(guān)性研究進(jìn)展

劉東華 荊凡波 全香花 劉月芬 邢曉敏 周長凱 付蕾 隋忠國

中圖分類號979.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1001-0408（2020）02-0245-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.02.22

摘要 目的：了解基因多態(tài)性與胰高血糖素樣肽1（GLP-I）受體激動(dòng)劑療效的相關(guān)性，為GLP-I受體激動(dòng)劑療效相關(guān)基因多態(tài)性的研究和臨床個(gè)體化用藥提供參考。方法：以“胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑”“基因多態(tài)性”“艾塞那肽”“利拉魯肽”“液泡蛋白分選受體1”“大麻素受體I“GLP-I受體“Glucagon-like peptide-l receptor agonist”“Exenatide” “Liraglutide" SORCS1”“Cannabi-noid type l receptor”“GLP-I receptor”“Genetic polymorphism”“Type 2 diabetes”“Insulin resistance”等為中英文關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫中組合查詢1991年1月-2019年3月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對GLP-1受體激動(dòng)劑相關(guān)的遺傳因素和基因多態(tài)性的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)307篇，其中有效文獻(xiàn)33篇。GLP-1受體激動(dòng)劑與液泡蛋白分選受體1（SORCSI）基因、GLP-1受體（GLP-1R）基因和大麻素受體1（CNR1）基因相關(guān)。目前研究表明，基因多態(tài)性與GLP-1受體激動(dòng)劑改善胰島功能、改善胰島素抵抗和控制體質(zhì)量效果相關(guān)。但此類研究多為小樣本研究，需要更大的樣本來確認(rèn) SORCS1、GLP-1R、CNR1基因多態(tài)性與GLP-1受體激動(dòng)劑療效的關(guān)系，且其他GLP-1受體激動(dòng)劑（如利司那肽、阿必魯泰、度拉魯肽和索瑪魯肽等）和已發(fā)現(xiàn)的基因位點(diǎn)多態(tài)性的相關(guān)性還未知，而與GLP-1受體激動(dòng)劑療效相關(guān)的新的基因位點(diǎn)還未發(fā)現(xiàn)，這可為今后開展相關(guān)研究提供方向。

關(guān)鍵詞 胰高血糖素樣肽1受體;受體激動(dòng)劑;基因多態(tài)性;艾塞那肽;利拉魯肽;液泡蛋白分選受體1;大麻素受體1

糖尿病是當(dāng)前威脅全球人類健康的重要慢性疾病之一，我國糖尿病流行特點(diǎn)是以2型糖尿?。═2DM）為主，1型糖尿病及其他類型糖尿病少見。2013年的全國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國T2DM患病率為10.4%，且男性患病率高于女性（11.1% vs.9.6%）[1]。

降糖藥物在T2DM治療的過程中占有重要地位，近年來，新型降糖藥物胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑以其血糖依賴性的降糖作用和體質(zhì)量調(diào)控優(yōu)勢而成為糖尿病治療藥物的研究熱點(diǎn)，為T2DM患者的治療帶來了新的希望[2]。目前國內(nèi)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑有艾塞那肽（商品名：百泌達(dá)）、利拉魯肽（商品名：諾和力）、利司那肽（商品名：利時(shí)敏）、貝那魯肽（商品名：誼生泰）、艾塞那肽微球（商品名：百達(dá)揚(yáng)）、度拉糖肽（商品名：度易達(dá)）和聚乙二醇洛塞那肽（商品名：孚來美）等，均需皮下注射。其中，2018年上市的艾塞那肽微球和2019年上市的度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽均為每周注射1次，大大提高了患者依從性。

液泡蛋白分選受體1 （SORCSI）基因位于人類染色體IOq 25.1帶，是T2DM相關(guān)的染色體區(qū)域[3-4]。SORCSI涉及GLP-1影響胰島素功能[胰島素原/胰島素（PI/I）]的藥動(dòng)學(xué)機(jī)制，是GLP-I受體激動(dòng)劑遺傳學(xué)的候選基因[5]。GLP-1受體激動(dòng)劑可與器官上G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合發(fā)揮降糖等作用。GLP-1受體（GLP-1R基因的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1R基因的多態(tài)性與空腹血糖[6]、T2DM發(fā)病機(jī)制[7]、肥胖[8]、胰島細(xì)胞功能[9]、冠心?。–AD）[10]以及GLP-1受體激動(dòng)劑的療效[11]相關(guān)。大麻素受體1（CNRI）屬于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，研究表明，CNRI基因也與肥胖和GLP-1受體激動(dòng)劑的療效相關(guān)[12-13]。由于基因多態(tài)性的存在，GLP-1受體激動(dòng)劑在不同的基因組型人群中療效會有差異，由于該類藥物費(fèi)用高昂，若能在治療前篩選出可使某一基因組型人群獲益更多的GLP-1受體激動(dòng)劑將具有重要意義。為此，筆者以“胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑”“基因多態(tài)性”“艾塞那肽”“利拉魯肽”“液泡蛋白分選受體1”“大麻素受體1”“GLP-I受體”“Glucagon-Iike peptide-l receptor agonist”“Exenatide”“Liraglutide”“SORCSI”“Cannabinoid type 1receptor”“GLP-I receptor”“Genetic polymorphism”“Type 2 diabetes”“Insulin resistance”等為中英文關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫中組合查詢1991年1月-2019年3月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)307篇，其中有效文獻(xiàn)33篇。現(xiàn)對基因多態(tài)性與GLP-1受體激動(dòng)劑療效相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述，以期對該類藥物療效相關(guān)基因多態(tài)性的研究和臨床個(gè)體化用藥提供參考。

1 GLP-1的作用機(jī)制

GLP-1通過與其廣泛存在于器官上的GLP-1R相結(jié)合，從而發(fā)揮相應(yīng)的作用。該受體由463個(gè)氨基酸組成，包含7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，屬于G蛋白偶聯(lián)受體亞家族[14]。目前明確存在GLP-1R的包括胰島、胃腸道、肺、腦、腎臟、下丘腦等器官以及心血管系統(tǒng)等。作用于胰島時(shí)，GLP-1可與胰島B細(xì)胞上的GLP-1R結(jié)合，GLP-1通過激活環(huán)磷酸腺苷（cAMP）依賴的蛋白激酶A（PKA）信號通路來促進(jìn)胰島素釋放，還可通過刺激胰島素前體基因表達(dá)而合成胰島素[2]。另外，GLP-1也可能通過抑制胰島A細(xì)胞釋放胰高血糖素而降低血糖[2]，但該機(jī)制尚不明確。在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1對胰腺的作用還包括保護(hù)胰島B細(xì)胞、增加胰島B細(xì)胞量（可能是通過促進(jìn)胰島B細(xì)胞分化、增殖、抑制細(xì)胞凋亡通路）[2.15-16]。

GLP-1除了可以對胰島發(fā)揮作用外，還可發(fā)揮胰島外作用，包括作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可以抑制食欲、增加飽腹感[17];作用于心血管系統(tǒng)，可以降低收縮壓、改善心肌缺血和心肌收縮功能;作用于胃腸道，可以延緩胃排空和腸道蠕動(dòng)，抑制胃酸和五肽胃泌素分泌，減少餐后血糖波動(dòng)和減輕體質(zhì)量;作用于肝臟，可抑制肝臟葡萄糖生成、降低血脂和改善肝功能;作用于腎臟，可減少H+的分泌、降低腎小球?yàn)V過率，保護(hù)腎臟[2]。

但GLP-1在體內(nèi)半衰期短，不足2 min，極易被體內(nèi)二肽基肽酶4（DPP-4）酶降解。為了提高GLP-1的降糖效果，部分研究者對GLP-1的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修飾，獲得了GLP-1類似物或GLP-1受體激動(dòng)劑，使其不易被DPP-4酶降解，從而延長其半衰期，提高體內(nèi)活性GLP-1水平使其達(dá)到有效濃度[1-2]。

2 GLP-1受體激動(dòng)劑相關(guān)基因

2.1 SORCS1基因

遺傳學(xué)研究顯示，SORCS1基因多態(tài)性無論在正常人群還是糖尿病患者中均與空腹胰島素水平和胰島素分泌有關(guān)，并與糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[4，18]。Florez JC等[19]對1 087名患者進(jìn)行基因分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，位于SORCSI基因5端的rs1416406與空腹胰島素、胰島素敏感性指數(shù)相關(guān)。因此，rs1416406可能是一個(gè)潛在的影響GLP-1受體激動(dòng)劑療效的遺傳標(biāo)志物。周麗明等[5]研究發(fā)現(xiàn)，SORCSI基因rs1416406位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性（ SNPs）對艾塞那肽改善胰島B細(xì)胞功能有一定影響，與GG基因型患者相比，攜帶A等位基因的患者經(jīng)艾塞那肽治療后胰島素功能（PI/I）的改善效果更好。

2.2 GLP-1R基因

人類GLP- 1R基因由13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子組成，位于第6號染色體p21.1帶，其長度為38.9 kb。一項(xiàng)針對791名日本T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中1名患者雜合的GLP-IR錯(cuò)義多態(tài)性導(dǎo)致149位的蘇氨酸被蛋氨酸（T149M）替換，這種變異導(dǎo)致GLP-1R和GLP-1之間的親和力降低，表明GLP-1R基因變異可能改變GLP-IR對體內(nèi)GLP-1的反應(yīng)[3]。另一項(xiàng)研究表明，當(dāng)T149M用重組DNA技術(shù)引入人GLP-1IR基因時(shí)，會導(dǎo)致該受體功能的顯著喪失;突變型GLP-1R基因的表達(dá)水平雖然與野生型相似，但野生型GLP-1R基因表達(dá)的GLP-1R對GLP-1受體激動(dòng)劑的結(jié)合親和力是突變型GLP-1R的60多倍，對艾塞那肽的結(jié)合親和力是突變型GLP-1R的5倍[20]。

目前發(fā)現(xiàn)與GLP-1R功能改變有關(guān)的SNPs主要有rs6923761、rs3765467、rs4714210、rs10305492、rs367543-060、rs742764、rs10305420和rs2254336。當(dāng)前研究主要集中在rs6923761、rs3765467和rs10305420上，其中GLP-1R rs6923761突變最為常見，在白種人中rs692376IA等位基因突變率為29%，其168位的甘氨酸常被絲氨酸取代，即Gly168Ser（G→A）rs692376。一項(xiàng)非肥胖健康受試者的相關(guān)研究表明，rs6923761突變可降低GLP-1R對GLP-1的親和力和注射GLP-1后胰島素的分泌量，GG純合子組受試者胰島素總分泌量比GA或AA組多15%左右[9]。

相關(guān)研究結(jié)果表明，在不同人群中，GLP-1Rrs6923761多態(tài)性對體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血脂水平、基礎(chǔ)GLP-1水平影響不同。De Luis DA等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖人群中，與GLP-1R rs6923761 GG基因型人群相比，GA/AA基因型的人群具有更優(yōu)的BMI、體質(zhì)量、脂肪量、腰圍、三酰甘油和高密度脂蛋白水平，而且GA/AA基因型人群的胰島素水平和胰島素抵抗指標(biāo)也優(yōu)于GG基因型。De Luis DA等[22]的另一項(xiàng)研究分析了GLP-1Rrs6923761多態(tài)性對T2MD患者體質(zhì)量、心血管危險(xiǎn)因素、基礎(chǔ)GLP-1水平和血清脂肪因子水平的影響，結(jié)果表明T2MD患者的GLP-IR rs6923761多態(tài)性與基礎(chǔ)GLP-1水平之間存在相關(guān)性（GA/AA組的GLP-1基礎(chǔ)水平顯著高于GG組），與人體測量參數(shù)（體質(zhì)量、腰圍、BMI）、血管危險(xiǎn)因素或脂肪因子水平無關(guān)[22]。

2.3 CNR1基因

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在下丘腦和外周調(diào)節(jié)食物攝入、肥胖和新陳代謝方面發(fā)揮著重要的作用[23]，但尚未得到充分的認(rèn)識。該系統(tǒng)由內(nèi)源性配體和2個(gè)G蛋白偶聯(lián)大麻素受體（CNRs）組成：CNRI主要位于大腦的幾個(gè)區(qū)域和包括脂肪組織在內(nèi)的多種外周組織中，大麻素受體2（CNR2）則存在于免疫系統(tǒng)中[24]。據(jù)報(bào)道，CNR1基因多態(tài)性（1359 G/A.rs1049353）是白人人群中常見的SNPs[25]，在西班牙人群中A等位基因的頻率達(dá)到24%-32%[26]。目前關(guān)于CNRI rs1049353多態(tài)性的研究相對較少，Aberle J等[27]的研究表明，攜帶A等位基因的人群體質(zhì)量減輕更多，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。De Luis DA等[28]給予受試者傳統(tǒng)的低熱量飲食，結(jié)果攜帶A等位基因人群的抵抗素、瘦素和白細(xì)胞介素6的水平均較低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，GA/AA基因型患者的BMI明顯低于野生GG基因型患者;而膳食中脂肪、碳水化合物、蛋白質(zhì)的攝入量以及血清瘦素水平在GA/AA和GG基因型患者間無顯著性差異[12]。

3 基因多態(tài)性與GLP-1受體激動(dòng)劑療效的相關(guān)性

3.1 改善胰島功能

周麗明等[5]研究發(fā)現(xiàn)，SORCSI基因rs1416406位點(diǎn)的SNPs影響艾塞那肽改善B細(xì)胞功能的作用，與GG基因型患者相比，經(jīng)艾塞那肽治療后攜帶A等位基因的患者PI/I改善作用更好（如表1所示），這項(xiàng)研究結(jié)果提示GG基因型的患者早期選用艾塞那肽治療效果可能更顯著。

目前，尚不明確GLP-1降低T2DM患者PI/I的機(jī)制。有研究報(bào)道，在T2DM小鼠和離體培養(yǎng)的小鼠B細(xì)胞中，GLP-1可改善胰島素原剪切，上調(diào)胰島B細(xì)胞激素原轉(zhuǎn)化酶PCI/3的表達(dá)，從而提高胰島素原向成熟胰島素的轉(zhuǎn)化率，降低PI/I，改善胰島功能[29]。Kebede MA等[18]發(fā)現(xiàn)，SORCSI是胰島B細(xì)胞正常胰島素分泌顆粒生物合成所必需的，在SORCSI基因敲除的小鼠B細(xì)胞中缺乏成熟的胰島素分泌顆粒，導(dǎo)致胰島素原積聚和成熟胰島素缺失;另外，SORCSI基因可調(diào)控PCI/3前體蛋白proPCI/3的剪切加工，SORCSI基因敲除可導(dǎo)致成熟PCI/3生成減少，使胰島素原向成熟胰島素的轉(zhuǎn)化減少，最終導(dǎo)致PI/I增加。因此，SORCS1涉及GLP-I影響PI/I的藥動(dòng)學(xué)機(jī)制，是GLP-I藥物遺傳學(xué)的候選基因[5]。

3.2 改善胰島素抵抗

De Luis DA等[13]研究發(fā)現(xiàn)，CNRI基因rs1049353（1359 G/A）位點(diǎn)多態(tài)性與利拉魯肽改善胰島素抵抗功能有關(guān)。該研究表明，肥胖T2DM患者接受利拉魯肽治療后，兩組基因型的患者（GG型組和GA/AA型組）的基礎(chǔ)血糖水平、血紅蛋白（HbA1c）水平、BMI、脂肪量、腰圍和收縮壓均有所下降;GG基因型組患者的總膽固醇和低密度脂蛋白水平顯著下降，而GA/AA型患者胰島素抵抗顯著改善（如表1所示）;兩組基因型患者的體質(zhì)量減輕和血糖控制效果相似;A等位基因與胰島素抵抗的改善有關(guān)。

3.3 體質(zhì)量控制

De Luis DA[11]等研究了GLP-1R基因rs6923761多態(tài)性與利拉魯肽療效的相關(guān)性，將90名BMI>25 kg/m2且僅用二甲雙胍無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)（HbA1c<7%）的T2DM患者分為野生型GG基因型51例和突變型基因型31例（GA型30例，AA型9例）。經(jīng)利拉魯肽治療后，兩組基因型患者的BMI、體質(zhì)量、脂肪量和血壓均有所下降，但與GG基因型患者相比，攜帶A等位基因患者的BMI、體質(zhì)量、脂肪量和血壓等下降幅度更顯著（P<0.05，如表1所示）;而兩組基因型患者的基礎(chǔ)葡萄糖、胰島素抵抗和HbA1c的變化情況相似。這表明，攜帶A等位基因的患者早期選用利拉魯肽治療獲益可能更多。

Jensterle M[30]等以多囊卵巢綜合征的肥胖婦女為研究對象，研究了GLP-1R基因rs6923761和rs10305420多態(tài)性對利拉魯肽減輕體質(zhì)量作用的影響（如表1所示）。結(jié)果，經(jīng)利拉魯肽治療后，與GG基因型（rs6923761）患者相比，GA/AA突變型患者獲得了更好的治療效果，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.058）;與CT/TT基因型（rs10305420）患者相比，CC基因型患者獲得了更好的治療效果[OR=0.27， 95%CI（0.09，0.85），P=0.025）。該研究證明，GLP-IR rs10305420比rs6923761對治療效果的影響更大。該研究為了評價(jià)兩種基因型的綜合影響，還進(jìn)行了單倍型分析：與最常見的GLP-1R基因CG單倍型相比，CA單倍型（野生型rs10305420 C和突變型rs6923761 A）攜帶者經(jīng)利拉格魯肽治療后的效果更好[OR=3.85， 95%CI（1.24，11.96） ，P=0.020]。

3.4 其他

在血糖控制不佳的T2DM患者中，GLP-IR基因的遺傳多態(tài)性與GLP-I受體激動(dòng)劑療效不相關(guān)。Lin CH等[31]發(fā)現(xiàn)，對血糖控制不佳的患者，GLP-IR基因rs3765467和rs761386多態(tài)性對艾塞那肽（5μg）短效制劑的療效沒有影響。Pereira MJ等[32]采用藥物遺傳關(guān)聯(lián)模型初步評價(jià)的結(jié)果也表明GLP-IR rs10305420、rs6923761和rs1042044的多態(tài)性與達(dá)格列凈聯(lián)用艾塞那肽治療組患者的體質(zhì)量減輕無相關(guān)性。

目前的研究結(jié)果顯示，SNPs對GLP-1受體激動(dòng)劑血糖控制作用的影響甚微，其影響主要集中在胰島功能改善、胰島素抵抗改善和體質(zhì)量控制三個(gè)方面，且不同的基因變異對療效的影響亦不同。SORCS1基因rs1416406位點(diǎn)多態(tài)性主要影響艾塞那肽改善B細(xì)胞功能的作用;CNR1基因rs1049353位點(diǎn)多態(tài)性主要影響利拉魯肽改善胰島素抵抗的作用;GLP-1R基因多態(tài)性主要與體質(zhì)量控制相關(guān)，rs6923761和rs10305420位點(diǎn)多態(tài)性主要影響利拉魯肽的減輕體質(zhì)量作用，但目前沒有關(guān)于這兩個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性對艾塞那肽作用影響的研究（目前僅有rs6923761和rs10305420兩個(gè)位點(diǎn)對利拉魯肽的效果影響，其對于艾塞那肽作用的影響是否一致還不清楚），因此，這兩個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性對艾塞那肽和利拉魯肽作用的影響是否有差異，有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。另外，關(guān)于GLP-1R基因其他位點(diǎn)多態(tài)性對艾塞那肽及其長效制劑影響的研究結(jié)果表明，多態(tài)性與減輕體質(zhì)量作用無相關(guān)性[32]，目前也沒有關(guān)于這些位點(diǎn)多態(tài)性對利拉魯肽作用的影響研究。

4 討論

GLP-1受體激動(dòng)劑在T2DM患者中的治療效果已經(jīng)得到充分的認(rèn)可，臨床應(yīng)用也越來越多，但相較其他降糖藥物來說價(jià)格昂貴。因此，如果能通過基因組學(xué)的方法篩選出獲益可能更多的患者進(jìn)行個(gè)體化治療將很有臨床意義。目前發(fā)現(xiàn)的GLP-1受體激動(dòng)劑品種越來越多，使用該類藥物的患者也越來越多，因此亟需GLP-1類藥物基因多態(tài)性方面的研究。但相關(guān)研究較少，已有研究主要集中在艾塞那肽和利拉魯肽，基因多態(tài)性對療效的影響主要集中在胰島功能改善、胰島素抵抗改善和體質(zhì)量控制方面，且該類研究多為小樣本研究，需要更大的樣本來確認(rèn)SORCS1、GLP-1R、CNR1基因多態(tài)性與GLP-1受體激動(dòng)劑療效的關(guān)系，且其他GLP-1受體激動(dòng)劑（如利司那肽、阿必魯泰、度拉魯肽和索瑪魯肽等）和已發(fā)現(xiàn)的基因位點(diǎn)多態(tài)性的相關(guān)性還未知，而與GLP-1受體激動(dòng)劑療效相關(guān)的新的基因位點(diǎn)還未發(fā)現(xiàn)，這可成為今后開展相關(guān)研究的方向。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會，中國2型糖尿病防治指南：2017年版[J].中華糖尿病雜志，2018，10（1）：4-67.

[2]王晶，曲本龍，祁亦男，等胰高血糖素樣肽一1受體激動(dòng)劑的研究進(jìn)展[J].中南藥學(xué)，2017，15（5）：553-510.

[3]

CLEE SM， YANDELL BS， SCHUELER KM， et al.Posi-tional cloning of SORCSI，a type 2 diabetes quantitativetrait locus[J]. Nat Genet， 2006， 38（6）：688-693.

[4]

GOODBl-ZI MO， LEHMAN DM. TAYLOR KD， et al.SORCSI：a novel human type 2 diabetes susceptibilitygene suggested by the mouse[J]. Diabetes，2007， 56（7）：1922-1929.

[5] ZHOU LM， XU W，YAN XM， et al.Association betweenSORCSI rs1416406 and therapeutic effect of exena- tide[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2017，97 （18）：1415-1419.

[5]周麗明，許雯，顏雪梅，等.SORCSI rs1416406基因多態(tài)性與艾塞那肽療效的相關(guān)性[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2017，97（18）：1415-1419.

[6]

SCOTT RA， FREITAG DF， LI L，et al.A genomlc app-roach to therapeutlc target validation identifies a glucose-low-ering GLPIR variant protective for coronary heart dis-ease[J]. Sci Transl Med， 2016 ， 8（ 341） ： 34lra76.

[7]

ENYA M， HORIKAWA Y， IIZUKA K， et al. Associationof genetic variants of the incretin-related genes with quan-titative traits and occurrence of type 2 diabetes in Japa-nese[J]. Mol Genet Metab Rep ， 20 14 ， 28（ I ） ： 350-36 1.

[8]

Ll P， TIWARI HK， LIN WY ， et al. Genetic associationanalysis of 30 genes related to obesity in a EuropeanAmerican population[J]. Int J Obes ： Lond， 2014 ， 38 （ 5） ：724-729.

[9]

SATHANANTHAN A，MAN CD，MICHELETTO F，et al.Common genetic variation in GLPIR and insulin secre-tion in response to exogenous GLP-I in nondiabetic sub-jects ： a pilot study[J]. Diabetes Care ， 2010 ， 33 （ 9） ： 2074-2076.

[10]

SCOTT RA， FREITAG DF， LI L， et aI.A genomic ap-proach to therapeutic target validation identifies a glu-cose-lowering GLPIR variant protective for coronaryheart disease[J]. Sci Transl Med， 2016. DOI： 10.1126/sci- translmed.aad3744.

[11]

DE LUIS DA， DIAZ SOTO G，lZAOLA O， et al. Evalua-tion of weight loss and metabolic changes in diabetic pa-tients treated with liraglutide， effect of rs 6923761 genevariant of glucagon-like peptide I receptor[J]. J DiabetesComplicationsm ， 201 5 ， 29（ 4 ） ： 595-598.

[12] SADEGHIAN M， RAHMANI S， MANSOORI A. G1359Avariant of the cannabinoid receptor gene （rs1049353） andobesity-related traits and related endophenotypes： a me-ta-analysis[J]. Ann Nutr Metab ， 2018 ， 73 （1 ） ： 76-85.

[13] DE LUIS DA ， OVALLE HF ， SOTO GD ， et al. Role of ge-netic variation in the cannabinoid receptor gene （CNRI） （ G1359A polymorphism） on weight loss and cardiovascu-lar risk factors after liraglutide treatment in obese patients with diabetes mellitus type 2[J]. Jlnvestig Med， 2014， 62（2） ：324-327.

[14]

BULLOCK BP， HELLER RS， HABENER JF. Tissue dis-tribution of messenger ribonucleic acid encoding the ratglucagon-like peptide-l receptor[J]. Endocrinology ， 1996 ，137（7） ： 2968-2978.

[15] URUSOVA IA， FARILLA L， HUl H， et al. GLP-I inhibi- tion of pancreatic islet cell apoptosis[J]. Trend EndocrinolMetab.2004 ， 15（ 1） ： 27-33.

[16]

DRUCKER DJ. Glucagon-Iike peptides： regulators of cellproliferation ， differentiation ， and apoptosis[J].Mol Endo-crinol， 2003 ， 17（ 2） ： 161-171.

[17]

HOLST JJ. Therapy of type 2 diabetes mellitus based onthe actions of glucagon-like peptide-I[J]. Diabetes MetabRes Rev， 2002， 18（6） ：430-441.

[18]

KEBEDE MA， OLER AT， GREGG T， et al. SORCSI isnecessary for normal insulin secretory granule biogenesisin metabolically stressed B cells[J]. J Clin Invest， 2014，124（10） ：4240-4256.

[19]

FLOREZ JC， MANNING AK， DUPUIS J， et al. A lOOkgenome-wide association scan for diabetes and relatedtraits in the Framingham Heart Study ： replication and inte-gration with other genome-wide datasets[J]. Diabetes，2007，56（12） ：3063-3074.

[20]

BEINBORN M， WORRALL Cl， MCBRIDE MW， et al. A human glucagon-like peptide-l receptor polymorphism re- sults in reduced agonist responsiveness[J]. Regul Pept，2005 ， 130 （ 1/2 ） ： 1-6.

[21]

DE LUIS DA， BALLESTEROS M， LOPZ GUZMAN A，et al. rs6923761 gene variant in glucagon-like peptidel re-ceptor： allelicfrequencies and influence on cardiovascularrisk factors in a multicenter study of Castilla-Leon[J].Clin Nutr ， 2018 ， 37（ 6 Pt A） ： 2144-2148.

[22]

DE LUIS DA， ALLER R， IZAOLA O， et al. Role ofrs6923761 gene variant in glucagon-like peptide I recepto-rin basal GLP-I levels ， cardiovascular risk factor and seru-madipokine levels in naive type 2 diabetic patients[J]. JEndocrinol Invest， 20 15 ， 38（ 2 ） ： 143- 147.

[23]

VIVEROS MP， DE FONSECA FR， BERMUDEZ-SILVAFJ， et al. Critical role of the endocannabinoid system inthe regulation of food intake and energy metabolism ， withphylogenetic， developmental， and pathophysiological im-plications[J] . Endocr Metab Immune Disord Drug Targets ， 2008 ， 8（ 3） ： 220-230.

[24]

MILLER LK， DEVI LA. The highs and lows of cannabi-noid receptor expression in disease ： mechanisms and theirtherapeutic implications[J]. Pharmacol Rev， 2011 ， 63 （ 3） ：461-470.

[25]

GADZICKI D， MULLER-VAHL K， STUHRMANN M. Afrequent polymorphism in the coding exon of the human cannabinoid receptor （CNRI） gene[J].Mol， Cell Probes ，1999，13（4） ：321-323.

[26]

DE LUIS DA， GONZALEZ M， ALLER R， et al. Relationof G1359A polymorphism of the cannabinoid receptorgene with metabolic syndrome ATP III classification[J]. Diabet Metab Res Rev ， 201 I ， 27（ 5 ） ： 506-51 1.

[27]

ABERLE J . FEDDERWITZ I， KLAGES N ， et al. Geneticvariation in two proteinsof the endocannabinoid systemand their influence on body mass indexand metabolism un-der low fat diet[J]. Horm Metab Res ， 2007， 39 （ 5） ： 395-397.

[28] DE LUIS DA， GONZALEZ SAGRADO M， ALLER R， etal. Roles of G1359A polymorphism of the cannabinoid re- ceptor gene （ CNRI） on weight loss and adipocytokines af-ter a hypocaloric diet[J]. Nutr Hosp， 2011， 26 （2） ： 317-322.

[29] WEN JH. CHEN YY， SONG SJ， et aI.Paired box 6（PAX6） regulates glucose metabolism via proinsulin pro-cessing mediated by prohormone convertase l/3 （ PCI/3 ） [J].Diabetologia ， 2009 ， 52（ 3 ） ： 504-5 13.

[30]

JENSTERLE M， PIRS B， GORICAR K， et al. Gene-tic variability in GLP-I receptor is associated with inter-individual

differences in weight lowering potential of lira-glutide in obese women with PCOS ： a pilot study[J]. EurJ Clin Pharmacol， 2015 ， 71 （ 7 ） ： 817-824.

[31]

LIN CH， LEE YS， HUANG YY， et al. Polymorphisms ofGLP-1 receptor gene and response to GLP-I analogue in pa-tients with poorly controlled type 2 diabetes[J]. J DiabetesRes ， 2015. DOI： 10.115 5/2 015/176949.

[32]

PEREIRA MJ， LUNDKVIST P， KAMBLE PG， et al. Arandomized controlled trial of dapagliflozin plusonce-weekly exenatide versus placebo in individuals with obesi-ty and without diabetes ： metabolic effectsand markers as-sociated with bodyweight loss[J]. Diabetes Ther， 2018， 9（4） ：1511-1532.

（收稿日期 ：2019-05-15修回日期 ： 2019-12-19）

△基金項(xiàng)目：山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.ZR2019MH077）

*主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：donghua0209@163.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)、臨床藥理學(xué)。電話：0532-82911277