表觀遺傳學(xué)教學(xué)探討

閆軍輝 袁曉君 李平

摘? 要：表觀遺傳研究方興未艾，大學(xué)生物專業(yè)相關(guān)的遺傳學(xué)教學(xué)中會涉獵到表觀遺傳學(xué)的內(nèi)容。本文結(jié)合表觀遺傳學(xué)教學(xué)實(shí)踐和思考，從教學(xué)目標(biāo)、教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)方法、教學(xué)過程和教學(xué)反思等方面，探討表觀遺傳學(xué)的教學(xué)，提出啟發(fā)式教學(xué)，通過情景式引入，經(jīng)典案例再現(xiàn)，重點(diǎn)知識點(diǎn)剖析，引導(dǎo)學(xué)生學(xué)習(xí)和思考，提升學(xué)生自主學(xué)習(xí)和解決問題的能力。

關(guān)鍵詞：本科生教學(xué)? 表觀遺傳學(xué)? 啟發(fā)式教學(xué)? 教學(xué)設(shè)計(jì)

中圖分類號：G642? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ?文章編號：1674-098X（2020）09（b）-0227-03

Abstract：Epigenetics research is in the ascendant， and epigenetics will be involved in genetics teaching related to biology major in universities. Basing on the teaching practice and teaching reflection of epigenetics， this paper discusses the teaching of epigenetics from the aspects of teaching objectives， teaching contents， teaching methods， teaching process and teaching reflection. Through situational introduction， classic case representation， analysis of key knowledge points， we expect to improve students' ability to propose and solve problems independently after the heuristic method of teaching.

Key Words：Undergraduate teaching; Eepigenetics; Heuristic teaching; Teaching design

遠(yuǎn)古時(shí)代的人類，在動植物選育的生產(chǎn)實(shí)踐中已經(jīng)出現(xiàn)了早期遺傳學(xué)的思想萌芽，隨著孟德爾遺傳定律的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代遺傳學(xué)逐漸進(jìn)入到我們的知識體系中，并在和物理、化學(xué)和數(shù)學(xué)等其他自然科學(xué)的交融中，形成了完整的理論體系。遺傳學(xué)是生物相關(guān)專業(yè)教學(xué)、科研和生產(chǎn)實(shí)踐的基礎(chǔ)學(xué)科，方興未艾的遺傳學(xué)處于不斷發(fā)展中，所以遺傳學(xué)教學(xué)中的案例和理論也要與時(shí)俱進(jìn)。興起于1942年的表觀遺傳學(xué)，近年來發(fā)展迅速，已經(jīng)成為構(gòu)筑遺傳學(xué)大廈的重要基石，廣泛運(yùn)用到農(nóng)產(chǎn)品改良、疾病診治和靶點(diǎn)藥物開發(fā)中，很多高校都開設(shè)了表觀遺傳學(xué)相關(guān)課程[1-3]。筆者根據(jù)在遺傳教學(xué)中的實(shí)踐和思考，從教學(xué)目標(biāo)、教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)方法、教學(xué)過程和教學(xué)反思等方面，探討表觀遺傳學(xué)教學(xué)。

1? 教學(xué)目標(biāo)

在表觀遺傳學(xué)的教學(xué)中，我們從現(xiàn)象入手，講授相關(guān)遺傳學(xué)理論的萌芽、創(chuàng)立、發(fā)展、優(yōu)勢和局限性，引導(dǎo)學(xué)生了解和掌握相關(guān)概念，審視遺傳現(xiàn)象、提出問題、大膽假設(shè)和科學(xué)論證，啟發(fā)學(xué)生思考，辨析表觀遺傳學(xué)與其他遺傳學(xué)的異同，通過分析案例，思考表觀遺傳作用機(jī)制及在生產(chǎn)實(shí)踐中的應(yīng)用，提升學(xué)生獲取和處理知識的能力。

2? 教學(xué)內(nèi)容

（1）介紹表觀遺傳現(xiàn)象。列舉表觀遺傳現(xiàn)象引出表觀遺傳學(xué)概念，例如同卵雙胞胎后天發(fā)育出現(xiàn)差異，瑞典諾波頓地區(qū)孫子輩糖尿病等健康與祖父輩的飲食狀況相關(guān)，存在常/異染色體質(zhì)不同區(qū)域影響果蠅復(fù)眼顏色控制基因white表達(dá)等例子。

（2）簡略介紹表觀遺傳學(xué)的發(fā)展。表觀遺傳學(xué)概念提出和發(fā)展。

（3）重點(diǎn)講述經(jīng)典表觀遺傳現(xiàn)象及調(diào)控機(jī)制。①染色質(zhì)核小體概念②DNA的甲基化修飾和基因印記。③組蛋白修飾。④非編碼ncRNA介導(dǎo)的基因沉默等。

（4）探討表觀遺傳學(xué)的應(yīng)用。應(yīng)用于改良植物以及維持人類健康。

3? 教學(xué)方法

上海大學(xué)前校長錢偉長先生指出：大學(xué)教學(xué)重在啟發(fā)和引導(dǎo)學(xué)生思考，在講授重大概念時(shí)，著重講授概念的提出和發(fā)展，以及使用范圍等，培養(yǎng)學(xué)生學(xué)習(xí)新知識的能力[4]。在表觀遺傳學(xué)教學(xué)中，我們理清知識結(jié)構(gòu)脈絡(luò)，找出知識點(diǎn)間異同和關(guān)聯(lián)，勾勒出完整清晰的知識導(dǎo)圖。在具體講授中，由表觀遺傳現(xiàn)象出發(fā)，引出表觀遺傳概念，對遺傳現(xiàn)象進(jìn)行解釋和求證，介紹經(jīng)典案例并剖析表觀遺傳的機(jī)理，拓展思路延伸到遺傳理論的應(yīng)用上，通過層層遞進(jìn)和抽絲撥繭的理論講解，結(jié)合啟發(fā)式設(shè)問式教學(xué)，在交互式的研討過程中，引導(dǎo)學(xué)生思考和學(xué)習(xí)，掌握理論知識，提升發(fā)現(xiàn)問題和解決問題的能力[5]。

4? 教學(xué)過程

4.1 教學(xué)內(nèi)容的引入

回顧經(jīng)典遺傳學(xué)的特點(diǎn)，向?qū)W生歸納孟德爾遺傳、細(xì)胞質(zhì)遺傳和數(shù)量遺傳等，都是在闡述基因和表型的關(guān)系，這些基因包括性狀決定基因和表達(dá)調(diào)控相關(guān)基因，但是這些遺傳學(xué)無法完美解釋所有的遺傳現(xiàn)象。舉例子：（1）來源于同一受精卵的同卵雙胞胎，基因組完全相同，共同生活在同一家庭環(huán)境中，外貌等表現(xiàn)出很多相似之處，但是隨著他們的成長，某些地方卻又有很大的不同。在此類比《孿生陌生人》的案例，提出外因是如何塑造表型的問題。（2）介紹營養(yǎng)狀況的影響在代際之間可遺傳的案例，Lars Bygren選取瑞典諾波頓地區(qū)1890、1905和1920年出生的三個(gè)人群，他們共同點(diǎn)是祖父母或者父母曾經(jīng)在青春期（SGP，Slow Growth Period）經(jīng)歷過糧食供給的問題。研究發(fā)現(xiàn)孫子輩糖尿病等健康與祖父輩在青春期飲食狀況相關(guān)，父親在青春期食物缺乏導(dǎo)致兒子患有心血管病概率降低，但是祖父在青春期暴食提高孫子患有糖尿病的概率，在祖母和孫女之間也存在類似的結(jié)果，這些數(shù)據(jù)和研究說明個(gè)體生長發(fā)育過程中經(jīng)受的環(huán)境影響，可以穩(wěn)定地遺傳給后代。（3）常/異染色體質(zhì)中基因表達(dá)存在差異，舉例果蠅復(fù)眼顏色控制基因white表達(dá)量差異，以及在植物轉(zhuǎn)基因插入位點(diǎn)影響基因表達(dá)量的案例。總之歸納出來，以上遺傳現(xiàn)象的背后都是DNA序列沒有發(fā)生變化，但是表型卻出現(xiàn)可遺傳的差異，表明基因不是生物表型的全部宿命，引出表觀遺傳的概念。

4.2 描繪表觀遺傳學(xué)的發(fā)展脈絡(luò)

首先介紹并重申表觀遺傳學(xué)的概念，即DNA序列不改變，基因功能發(fā)生了可遺傳的變異。其次簡略介紹表觀遺傳學(xué)萌芽和創(chuàng)立，包括Waddington在1942年提出的“epigenetics”的概念，Holliday和Riggs發(fā)現(xiàn)甲基化影響表觀遺傳的規(guī)律，以及表觀遺傳學(xué)研究的發(fā)展及理論體系的完善。

4.3 解析表觀遺傳現(xiàn)象并詳解調(diào)控機(jī)制

（1）染色質(zhì)核小體。復(fù)習(xí)常/異染色質(zhì)的特點(diǎn)以及核小體的組成，著重介紹核小體上組蛋白八聚體（組蛋白H3、H4、HA和H2B），強(qiáng)調(diào)組蛋白和DNA的結(jié)合緊密程度影響基因表達(dá)，“緊密”不利于基因表達(dá)，“松散”有利于基因表達(dá)。表觀修飾能夠改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)，常見的表觀修飾有甲基化修飾和組蛋白上的修飾，另外非編碼RNA也能影響基因表達(dá)。

（2）甲基化修飾和基因組印記。介紹孤雌和孤雄小鼠實(shí)驗(yàn)：正常的受精卵細(xì)胞核成分來自于雙親的配子細(xì)胞，引導(dǎo)學(xué)生思考，通過克隆技術(shù)替換受精卵中的雌/雄原核后，具有兩套母本或者父本基因組的受精卵，是否能發(fā)育成正常的個(gè)體。通過實(shí)驗(yàn)證據(jù)告知學(xué)生：孤雌/孤雄受精卵無法發(fā)育成完整的個(gè)體。原因：來源父本和母本DNA序列存在不同的甲基化修飾（即基因組印記）。然后介紹作用機(jī)理：基因H19控制胚胎的大小和細(xì)胞的生長，父源H19因啟動子序列大量甲基化修飾而不表達(dá)，母源因缺少甲基化修飾能正常表達(dá)，而孤雌/孤雄受精卵中H19由于非正常表達(dá)（超量/不表達(dá)）導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常。同時(shí)舉例克隆猴“中中”和“華華”的例子，闡述中國科學(xué)家成功的秘訣之一：向移植了體細(xì)胞核的卵細(xì)胞中，注射組蛋白去甲基化酶KDM4D抑制甲基化酶H3K9me3的活性，提高核移植技術(shù)的成功率。DNA甲基化是基因組印記的重要方式，甲基轉(zhuǎn)移酶能將CpG的胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)?甲基胞嘧啶，這種DNA的甲基化修飾抑制基因序列的轉(zhuǎn)錄，改變基因的表達(dá)。介紹甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT家族和去甲基化酶TET蛋白家族，強(qiáng)調(diào)印記基因世代傳遞的特點(diǎn)（甲基化重建和擦除）。

（3）組蛋白修飾?？寺『铩爸兄小焙汀叭A華”成功的另一個(gè)原因是：添加組蛋白去乙酰化酶抑制劑TSA，提高組蛋白乙?；?。然后講解組蛋白修飾及發(fā)生的機(jī)制：組蛋白上具有正電荷的堿性氨基酸（精氨酸和賴氨酸等）與DNA結(jié)合，化學(xué)修飾改變這種結(jié)合的緊密程度（由“緊”變“松”），影響轉(zhuǎn)錄復(fù)合物與靶基因結(jié)合，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性。羅列主要的組蛋白修飾：乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化、SUMO化、ADP核糖基化和琥珀?；取：喴榻B化學(xué)修飾后對組蛋白的影響，例如組蛋白乙酰化過程由組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（HATs）和組蛋白去乙酰化酶（HDACs）協(xié)調(diào)維持動態(tài)平衡，乙酰化修飾會中和組蛋白N末端結(jié)構(gòu)域帶有的正電荷，削弱組蛋白和DNA的結(jié)合;其他諸如組蛋白的甲基化、磷酸化和泛素化修飾都有類似改變組蛋白/DNA結(jié)合能力的功能，最終調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄?？傊禺愋揎椕负腿ソM蛋白修飾酶共同調(diào)節(jié)維持組蛋白修飾的動態(tài)平衡，通過改變核小體的結(jié)構(gòu)來影響基因轉(zhuǎn)錄和調(diào)控基因表達(dá)。

（4）非編碼ncRNA介導(dǎo)的基因沉默。回顧RNA種類和基因工程中RNAi技術(shù)，解釋后者的作用機(jī)制：雙鏈RNA經(jīng)過核酸酶Dicer加工產(chǎn)生siRNA，siRNA與RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物結(jié)合，被RNA酶降解，達(dá)到抑制靶基因的效果。同樣介紹miRNA的產(chǎn)生及其調(diào)控機(jī)制。

4.4 表觀遺傳學(xué)的應(yīng)用

（1）用于疾病早期的臨床診斷。舉例胃腸癌的早期診斷，通過文獻(xiàn)數(shù)據(jù)介紹胃腸癌發(fā)生過程中產(chǎn)生大量異常DNA甲基化，其標(biāo)志物已成功用于早期胃腸癌診治，比如基因SEPT9的甲基化修飾狀態(tài)作為篩查和診斷結(jié)、直腸癌的重要指標(biāo)等。（2）疾病的防治。列舉文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，介紹癌癥發(fā)病過程中會產(chǎn)生大量的組蛋白乙?；腿ヒ阴；揎棧錁?biāo)志物可以用于腫瘤檢測，也可以通過調(diào)節(jié)表觀遺傳修飾防治腫瘤。例如抑制乙?；傅乃幬铮ㄈ绶⒅Z他等），或者去乙酰化酶抑制劑丁酸鹽，通過調(diào)節(jié)患者細(xì)胞中乙?；乐文[瘤。（3）植物發(fā)育與育種的應(yīng)用?；仡欈D(zhuǎn)座子Ac/Ds導(dǎo)致玉米籽粒變色的案例，引導(dǎo)學(xué)生思考，Ac/Ds大量隨機(jī)的轉(zhuǎn)座可能影響植物體存活，所以植物體體內(nèi)的表觀遺傳修飾可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)座子Ac/Ds，比如甲基化轉(zhuǎn)移酶H3K9me2等。另外列舉類似案例，如月季花、甜瓜和水稻等，讓學(xué)生意識到表觀遺傳的研究對探究植物生長發(fā)育和遺傳育種都具有重要意義。

4.5 拓展閱讀

為加強(qiáng)知識的掌握，拓展大學(xué)生視野，推薦科普類的《表觀遺傳學(xué)》（重慶大學(xué)出版社）和專業(yè)版的《表觀遺傳學(xué)》（科學(xué)出版社）;推薦相關(guān)文獻(xiàn)深入了解表觀遺傳研究相關(guān)領(lǐng)域。

5? 教學(xué)反思

啟發(fā)式教學(xué)有助于學(xué)生在思考中學(xué)習(xí)，但是表觀遺傳學(xué)是一門實(shí)驗(yàn)性學(xué)科，如果教學(xué)過程中能同步開展一些相關(guān)實(shí)驗(yàn)課，從研究方法方面幫助學(xué)生理解和掌握相關(guān)的知識點(diǎn)，更有利于提升學(xué)生發(fā)現(xiàn)問題和解決問題的能力[6-8]。

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