多囊卵巢綜合征中醫(yī)證型與體質(zhì)分布及血清炎癥因子的相關(guān)性研究※

楊藝嬌 楊 玲 倪曉容

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院婦科，上海 200071)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)為年輕女性中普遍存在的難治性和異質(zhì)性疾病，多表現(xiàn)為不孕、閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、多毛、痤瘡、肥胖等內(nèi)分泌和代謝異常。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國育齡期女性PCOS患者達到5%～10%[1]。PCOS發(fā)病機制尚未完全明確，現(xiàn)階段認為遺傳因素、環(huán)境因素、胰島素抵抗、性腺軸異常、腎上腺功能異常等均與該病發(fā)病有關(guān)，近年來大量研究證明炎癥和PCOS發(fā)生有關(guān)[2]。中醫(yī)學(xué)中無PCOS病名記載，從癥狀分析，PCOS大致歸屬于“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“崩漏”“癥瘕”范疇。歷代醫(yī)家將其分為腎虛血瘀、痰濕、氣滯血瘀、肝郁化火、脾腎陽虛、腎虛肝郁、肝腎陰虛、肝經(jīng)濕熱等22個證型，其中前4種最多[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究雖已證明炎癥因子與PCOS發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但關(guān)于PCOS中醫(yī)證型、體質(zhì)分布情況與炎癥因子間關(guān)系的研究較少。因此，我們選取PCOS腎虛血瘀型、痰濕型、氣滯血瘀型、肝郁化火型4種證型開展研究，通過臨床觀察和總結(jié)，研究其體質(zhì)分布情況，并對血清炎癥因子進行檢測，旨在闡明PCOS中醫(yī)證型、體質(zhì)與炎癥因子之間的關(guān)系，為治療PCOS提供借鑒意義，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 參照2011年中華共和國衛(wèi)生部制訂的中國PCOS診斷標準[4]。①月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血(月經(jīng)稀發(fā)是指在過去1年中經(jīng)間間隔>35 d或少于8次月經(jīng)出血，閉經(jīng)定義為經(jīng)間間隔>90 d)；②高雄激素血癥或高雄激素臨床表現(xiàn)(痤瘡、多毛)；③超聲表現(xiàn)為卵巢多囊樣改變，早卵泡期或無優(yōu)勢卵泡狀態(tài)下超聲顯示，一側(cè)或雙側(cè)卵巢中直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和(或)卵巢體積≥10 mL。①為必須條件，符合②③其中1項，并排除其他可能引起高雄激素或排卵異常的疾病(如甲狀腺功能異常、高催乳素血癥、卵巢早衰、低促性腺激素閉經(jīng)、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、卵巢或腎上腺分泌雄激素腫瘤等)，即可診斷為PCOS。

1.1.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]。①腎虛血瘀型：月經(jīng)后期，量少，色淡質(zhì)稠，甚至閉經(jīng)，也可崩漏或者經(jīng)期延長，面色少華，頭暈乏力，腰膝痠軟，大便溏薄，帶下量少，陰道干澀，舌淡，苔薄，脈沉細。②痰濕型：月經(jīng)后期，量少，閉經(jīng)，形體豐滿肥胖，多毛，頭暈胸悶，喉中有痰，肢體倦怠，乏力，帶下量多，舌體胖大，色淡，苔厚膩，脈沉滑。③氣滯血瘀型：月經(jīng)量少，閉經(jīng)，經(jīng)行血塊，痛經(jīng)，乳房脹痛，情志不舒，心煩易怒，舌黯紅，有瘀斑瘀點，脈沉弦。④肝郁化火型：月經(jīng)量少，稀發(fā)甚至閉經(jīng)，形體壯實，多毛痤瘡，大便秘結(jié)，小便黃，舌紅，苔黃厚，脈沉弦。

1.1.3 納入標準 ①符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；②年齡18～40歲的育齡期女性；③能夠如實回答調(diào)查者的問題，自愿簽署知情同意書者；④本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準。

1.1.4 排除標準 ①近期發(fā)熱等影響結(jié)果的炎癥相關(guān)性疾病；②心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病患者；③近3個月因PCOS服用影響內(nèi)分泌藥物者；④合并腎上腺皮質(zhì)增生癥、甲狀腺疾病、腫瘤等；⑤原發(fā)性糖尿病和其他內(nèi)分泌疾?。虎奁渌蛩匾鸬母咝奂に匮Y。

1.2 一般資料 選取2018-01—2020-01我院婦科門診育齡期PCOS患者160例(腎虛血瘀型、痰濕型、氣滯血瘀型、肝郁化火型各40例)，另納入同一時間的健康對照組40人。各組年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 各組一般資料比較

1.3 研究方法 通過問卷調(diào)查獲取一般資料，結(jié)合臨床癥狀及舌脈判定中醫(yī)證型和體質(zhì)，采用多抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血清炎癥因子的表達水平，最后統(tǒng)計PCOS中醫(yī)證型和體質(zhì)的分布特點，以及炎癥因子和中醫(yī)證型的相關(guān)性。

1.4 觀察指標

1.4.1 血清炎癥因子測定 各組均在入組后次日清晨空腹抽肘靜脈血，采用多抗體夾心ELISA法檢測血清白細胞介素1β(IL-1β)、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，試劑盒均購自深圳晶美生物技術(shù)公司。對不同證型、不同體質(zhì)血清炎癥因子水平進行比較，對證型和血清炎癥因子進行相關(guān)性分析。

1.4.2 中醫(yī)體質(zhì) 參照2009年中華中醫(yī)藥學(xué)會《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定標準》[6]，將中醫(yī)體質(zhì)分為平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)9個類型。

2 結(jié) 果

2.1 4種中醫(yī)證型高雄激素血癥及高雄激素臨床表現(xiàn)(HA)和卵巢多囊樣改變(PCO)分布情況 見表2。

表2 4種中醫(yī)證型HA和PCO分布情況 例(%)

由表2可見，160例PCOS患者中，HA 70例，其中腎虛血瘀型21例(30.0%)，痰濕型13例(18.6%)，氣滯血瘀型14例(20.0%)，肝郁化火型22例(31.4%)。超聲表現(xiàn)為PCO 108例，其中腎虛血瘀型37例(34.3%)，痰濕型38例(35.2%)，氣滯血瘀型12例(11.1%)，肝郁化火型21例(19.4%)。

2.2 4種中醫(yī)證型不同體質(zhì)分布情況 見表3。

由表3可見，160例PCOS患者中，體質(zhì)以痰濕質(zhì)最多(45例，占28.0%)，其次是血瘀質(zhì)(42例，占26%)，氣虛質(zhì)(29例，占18%)。中醫(yī)證型和體質(zhì)之間存在相關(guān)性(P<0.05)。

表3 4種中醫(yī)證型不同體質(zhì)分布情況 例(%)

2.3 4種主要體質(zhì)及平和質(zhì)血清炎癥因子水平比較 見表4。

由表4可見，4種主要體質(zhì)PCOS患者血清炎癥因子水平均高于平和質(zhì)(P<0.05)；痰濕質(zhì)IL-1β、IL-8水平高于血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)、氣虛質(zhì)(P<0.05)，IL-6、TNF-α水平高于氣虛質(zhì)(P<0.05)。

表4 4種主要體質(zhì)及平和質(zhì)血清炎癥因子水平比較

2.4 4種中醫(yī)證型及健康對照組血清炎癥因子水平比較 見表5。

表5 4種中醫(yī)證型及健康對照組血清炎癥因子水平比較

由表5可見，4種中醫(yī)證型PCOS患者血清炎癥因子水平均高于健康對照組(P<0.05)；腎虛血瘀IL-1β、IL-8、TNF-α水平均高于痰濕、氣滯血瘀及肝郁化火(P<0.05)。

2.5 4種中醫(yī)證型與血清炎癥因子相關(guān)性分析 見表6。

表6 4種中醫(yī)證型與血清炎癥因子相關(guān)性分析

由表6可見，4種中醫(yī)證型PCOS患者血清炎癥因子水平與不同中醫(yī)證型之間的相關(guān)性呈顯著正相關(guān)(r>0，P<0.05)，其中腎虛血瘀型IL-1β、IL-6、TNF-α的相關(guān)系數(shù)高于其他證型。

3 討 論

體質(zhì)是先天遺傳、后天獲得的相對穩(wěn)定的生理特質(zhì)，能夠反映機體內(nèi)環(huán)境，與疾病發(fā)病傾向和致病因子易感性密切相關(guān)。古代文獻中雖無PCOS的病名和病因病機記載，但根據(jù)臨床癥狀歷代醫(yī)家將其歸于“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇。吳思寧[7]通過對PCOS患者進行體質(zhì)分布分析發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)與PCOS臨床亞型直接相關(guān)，其中HA+排卵障礙亞型以濕熱質(zhì)為主，非HA亞型和非胰島素抵抗(NIR)亞型均以陽虛質(zhì)為主，胰島素抵抗(IR)亞型則以陰虛質(zhì)為主，HA+IR亞型以氣郁質(zhì)為主，痰濕質(zhì)多見于肥胖亞型。通過研究PCOS不同亞型的對應(yīng)體質(zhì)，調(diào)節(jié)體質(zhì)改變疾病傾向，能夠達到“未病先防，既病防變”的目的。另有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS以偏頗體質(zhì)(痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、氣郁質(zhì))為主，發(fā)病機制則與肝、脾、腎密切相關(guān)[8]。體質(zhì)是證型基礎(chǔ)，證型是致病因素結(jié)合體質(zhì)后形成的臨床類型，當機體平衡被打破，個體的氣血、陰陽、臟腑強弱變化以不同證型體現(xiàn)出來。正如痰濕質(zhì)者多食肥甘厚味或素體肥胖，損傷脾胃以致脾失運化，痰濕聚集于卵巢，進而出現(xiàn)排卵障礙和月經(jīng)失調(diào)，日久致瘀，痰瘀互結(jié)最終出現(xiàn)PCO。綜上，中醫(yī)體質(zhì)差異通過改變PCOS的發(fā)生發(fā)展過程，進而影響中醫(yī)證型。現(xiàn)代醫(yī)家在前人基礎(chǔ)上提出PCOS腎虛為本，肝氣郁滯及脾失運化最終影響機體水液代謝，出現(xiàn)痰瘀互結(jié)的病機，認為PCOS以氣滯血瘀、肝郁化火、腎虛血瘀和痰濕4種辨證分型為主[3]，故本研究選取上述4種證型作為研究對象。由于PCOS臨床表現(xiàn)和檢驗指標高度特異性，故常根據(jù)診斷標準將PCOS分為不同亞型。本研究結(jié)果顯示，不同證型影響PCOS臨床亞型，HA臨床多表現(xiàn)為腎虛血瘀型、肝郁化火型，PCO臨床多表現(xiàn)為腎虛血瘀型、痰濕型。由此推斷不同證型對PCOS的臨床亞型影響具有差異，對判斷其亞型和疾病進展有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，中醫(yī)體質(zhì)占比依次為痰濕質(zhì)>血瘀質(zhì)>氣虛質(zhì)>氣郁質(zhì)>陰虛質(zhì)>陽虛質(zhì)>平和質(zhì)>濕熱質(zhì)>特稟質(zhì)，其中以痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)為主。另外，PCOS中醫(yī)證型的體質(zhì)分布具有差異性，腎虛血瘀型的體質(zhì)類型主要為痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣虛質(zhì)，痰濕型體質(zhì)類型主要為痰濕質(zhì)、氣虛質(zhì)、血瘀質(zhì)，氣滯血瘀型體質(zhì)類型主要為血瘀質(zhì)、氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、痰濕質(zhì)，肝郁化火型體質(zhì)類型主要為血瘀質(zhì)、陰虛質(zhì)、氣郁質(zhì)。綜上，PCOS的中醫(yī)體質(zhì)分布和證型密切關(guān)聯(lián)，而中醫(yī)證候類型又直接影響臨床亞型。而中醫(yī)學(xué)以“整體觀念”為核心，從辨體、辨證、辨病個性化治療疾病，結(jié)合患者體質(zhì)、證型、疾病亞型，因人制宜，正合PCOS異質(zhì)性高的特點，能夠在臨床實踐中發(fā)揮獨特優(yōu)勢。

張紅陽等[9]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS臨床亞型和證候類型關(guān)系可以通過性激素水平進行對比，腎虛血瘀證型與PCOS Ⅲ型(HA+稀發(fā)排卵或無排卵)性激素變化相近，PCOS Ⅱ型(稀發(fā)排卵或無排卵+PCO)與痰濕型中黃體生成激素/卵泡刺激素(LH/FSH)>2發(fā)生率相近。通過對性激素水平進行分析，探討西醫(yī)亞型和中醫(yī)證型的關(guān)系，能夠為PCOS中西醫(yī)結(jié)合治療提供新思路。然而除內(nèi)分泌異常外，肥胖、IR等代謝異常亦可影響臨床亞型和中醫(yī)證型。通過前期查詢文獻，發(fā)現(xiàn)較少基于炎癥因子關(guān)聯(lián)該病證型和臨床亞型的研究。

目前研究發(fā)現(xiàn)，微炎癥普遍存在于PCOS患者體內(nèi)，且通過多種機制影響PCOS發(fā)生發(fā)展，可能是其病情反復(fù)的原因[10]。炎癥因子可以通過影響性激素代謝，誘導(dǎo)高雄激素血癥；另外，炎癥因子擾亂性腺軸，參與卵泡生長、發(fā)育、排出，最終導(dǎo)致排卵障礙；對IR和炎癥因子相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子可能加重IR，進而導(dǎo)致PCOS[11]。對外周血、卵泡液、顆粒細胞、卵巢組織中炎癥因子水平測定發(fā)現(xiàn)，參與PCOS的發(fā)病過程的炎癥因子，主要包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18、TNF-α等[12-14]。對200例河南地區(qū)PCOS患者研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β的C[-511]T變體的T等位基因多態(tài)性與PCOS相關(guān)聯(lián)，且和代謝失調(diào)風(fēng)險呈正相關(guān)[15]。而IL-8則抑制自然殺傷(NK)細胞凋亡，進一步誘導(dǎo)炎癥因子損害卵巢顆粒細胞功能[16]。TNF-α通過激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)信號通路參與促進IR、HA和排卵障礙等過程[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，偏頗體質(zhì)(痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)、氣虛質(zhì))炎癥因子水平明顯高于平和質(zhì)，而痰濕質(zhì)IL-1β、IL-8水平顯著高于血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)、氣虛質(zhì)(P<0.05)。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，4種證型患者炎癥因子水平均明顯高于健康對照組(P<0.05)，并且IL-1β、IL-8、TNF-α細胞因子在腎虛血瘀型中最高，痰濕質(zhì)型和腎虛血瘀型的炎癥因子水平相近。相關(guān)性研究表明，4種證型均與炎癥因子水平呈顯著正相關(guān)(r>0，P<0.05)，且腎虛血瘀型具有最高相關(guān)性。推斷其原因，可能腎虛、痰濕、血瘀是慢性炎癥的核心機制，腎虛是炎癥發(fā)生的基礎(chǔ)條件，腎氣虧虛，抵御外邪之力不足，腎陽虧虛，溫煦氣化失司，代謝產(chǎn)物沉積，痰瘀既是慢性炎癥的致病因素也是病理產(chǎn)物，腎虛日久漸生痰瘀，痰瘀久釀成毒，損傷沖任胞宮，啟動患者體內(nèi)炎性反應(yīng)，細胞因子水平發(fā)生變化，此過程進一步維持了痰瘀的持續(xù)存在。因此，慢性炎癥在痰濕質(zhì)和腎虛血瘀型中最為顯著。

綜上，本研究基于炎癥因子水平分析顯示，腎虛痰瘀是PCOS慢性炎癥的核心機制，同時體質(zhì)和證型可能通過炎癥因子決定臨床亞型，為中西醫(yī)結(jié)合治療PCOS提供更多理論依據(jù)，也為補腎活血化痰法提供新的研究思路。但本研究只是對臨床上常見炎癥因子進行初步探討，下一步需要深入研究，為中醫(yī)治療PCOS提供理論依據(jù)。