取卵后當日添加來曲唑和GnRH-ant預防卵巢過度刺激綜合征的療效觀察

周冬梅，宋暉，滑瑋，武雁，黃艷紅

(空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院生殖中心，西安 710032)

卵巢過度刺激綜合征(OHSS)是促排卵過程中出現(xiàn)的一種嚴重的醫(yī)源性并發(fā)癥，是輔助生殖技術(ART)最常見也是最具潛在風險的并發(fā)癥，嚴重者可危及患者生命。OHSS的發(fā)生與患者本身的體質、基礎內分泌水平、促排卵方案和藥物及劑量有關，但其具體發(fā)病機制尚不明確。1983年由Haning等[1]首次提出，促排卵后卵巢內生成大量血管活性因子，尤其是血管內皮生長因子(VEGF)的過度表達而引起血管通透性增加是OHSS發(fā)生的一個重要病理基礎。因此，早期鑒別OHSS發(fā)生的高危因素，盡早采取預防措施，可明顯降低OHSS的發(fā)生率，比治療OHSS具有更重要的意義。近年來扳機日雌二醇(E2)的水平作為預測OHSS高危和發(fā)生的一項指標得到廣大生殖醫(yī)生的認可和重視。本中心聯(lián)合使用芳香化酶抑制劑來曲唑和促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)，應用于取卵后因OHSS高危取消移植的患者，觀察患者黃體期E2水平、OHSS發(fā)生率及嚴重程度以及其與聯(lián)合用藥之間的關系。本研究回顧性分析2018年3月至2019年2月于本中心接受IVF-ET助孕治療、因OHSS高風險取消新鮮周期胚胎移植行全胚冷凍的患者的臨床資料，部分患者采用了以上的聯(lián)合用藥，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、研究對象及分組

回顧性分析2018年3月至2019年2月于本院生殖中心行IVF/ICSI-ET助孕治療、因OHSS高風險(HCG注射日血清E2≥14 640 pmol/L)取消新鮮周期胚胎移植行全胚冷凍的61例患者的臨床資料。并根據(jù)取卵日是否添加GnRH-ant和來曲唑分為研究組(39例)和對照組(22例)。

納入標準：20～35歲；行首個助孕周期的女性；采用HCG扳機；扳機日E2≥14 640 pmol/L和/或獲卵數(shù)≥15枚，取消新鮮胚胎移植行全胚冷凍者。排除標準：促排卵過程中使用coasting療法者；存在系統(tǒng)性疾病或其他內分泌疾病者；使用低于常規(guī)劑量(<6 000 U)的HCG誘發(fā)排卵者。

二、預防治療方法

所有患者根據(jù)具體情況采用常規(guī)促排卵方案，根據(jù)患者對藥物的反應適時調整Gn用量，當有2個主導卵泡直徑≥20 mm或≥3個主導卵泡直徑≥18 mm時注射重組HCG(艾澤，默克雪蘭諾，西班牙) 250 μg，34～36 h后取卵。

對照組于扳機日開始給予阿司匹林(拜耳，德國)100 mg口服，qd，用至月經來潮；溴隱亭(佰莫亭，吉瑞大藥廠，匈牙利)2.5 mg陰道給藥，qd，用至月經來潮。研究組除了對照組常規(guī)防治方法外，在取卵術后當日再給予GnRH-ant(思則凱，默克雪蘭諾，法國)0.25 mg皮下注射，qd，共3 d；來曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥)5 mg口服，qd，共7 d。兩組患者均在取卵后第3天復查血清E2水平、血常規(guī)及陰道B超。

三、OHSS判斷標準

OHSS的診斷分度依據(jù)2015年《輔助生殖技術并發(fā)癥診斷及處理共識》[2]中的標準，分為輕度、中度、重度。(1)輕度：腹脹，腹部不適，輕度惡心、嘔吐，腹瀉；卵巢增大(<8 cm)；實驗室指標：血細胞比容(HCT)<0.45，白細胞數(shù)(WBC)升高(<15×109/L)。(2)中度：輕度表現(xiàn)+超聲證實腹水，卵巢增大(8～12 cm)；實驗室指標：HCT<0.45，WBC升高(<15×109/L)。(3)重度：中度癥狀加難以緩解的惡心、嘔吐，嚴重呼吸困難，暈厥，嚴重腹痛，少尿/無尿；卵巢增大(>12 cm)；腹水的臨床表現(xiàn)，張力性腹水，胸水；實驗室指標：HCT>0.45，WBC>15×109/L，肌酐(Cr)>1.0 g/L，K+>5 mmol/L，Na+<135 mmol/L，肝酶升高。

四、觀察指標

記錄患者的年齡、不孕年限、抗苗勒管激素(AMH)、體重指數(shù)(BMI)、基礎FSH(bFSH)、bE2、bLH、基礎睪酮(bT)、Gn天數(shù)及總量、扳機日激素水平、≥14 mm卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、2PN數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質胚胎數(shù)；取卵后第3天雙側卵巢大小、腹水、血常規(guī)、E2水平及E2下降幅度；計算兩組患者輕、中、重度OHSS的發(fā)生情況。比較兩組患者采取不同治療方法前后的實驗室指標變化。取卵后第3天E2下降幅度(%)=(扳機日E2水平-取卵后第3天E2水平)/扳機日E2水平×100%。

五、統(tǒng)計學分析

結 果

一、兩組患者一般情況比較

兩組患者的年齡、不孕年限、多囊卵巢綜合征(PCOS)例數(shù)、AMH、BMI、bFSH、bE2、bLH、bT、Gn天數(shù)、Gn總量等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

二、兩組患者扳機日激素水平及胚胎發(fā)育情況比較

兩組患者扳機日FSH、LH及P水平、≥14 mm卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、MⅡ數(shù)、2PN數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質胚胎數(shù)等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究組扳機日E2水平顯著高于對照組(P<0.05)(表2)。

表1 兩組患者一般情況比較[(-±s),%]

表2 兩組患者扳機日激素水平及胚胎發(fā)育情況比較(-±s)

注：與對照組比較，*P<0.05

三、取卵后第3日研究組和對照組相關實驗室指標比較

取卵后第3天兩組患者雙側卵巢平均直徑比較無顯著性差異(P>0.05)；兩組間WBC和HCT比較亦無顯著性差異(P>0.05)，但研究組的數(shù)值均較對照組略低。取卵后第3天研究組的E2水平顯著低于對照組(P<0.05)，且研究組的E2水平下降幅度顯著高于對照組(P<0.05)(表3)。

表3 取卵后第3天兩組相關實驗室指標比較(-±s)

注：與對照組比較，*P<0.05

四、兩組患者OHSS發(fā)生情況比較

取卵后第3天，研究組發(fā)生輕度OHSS患者24例，對照組10例，兩組間輕度OHSS發(fā)生率比較無顯著性差異(P>0.05)。兩組中發(fā)生中度OHSS者均為3例，研究組中度OHSS發(fā)生率(7.7%)略低于對照組(13.6%)，兩組間比較尚無顯著性差異(P>0.05)(表4)。研究組有2例重度OHSS發(fā)生，對照組無重度OHSS發(fā)生。

表4 兩組OHSS發(fā)生情況比較(%)

討 論

OHSS是ART中最常見的醫(yī)源性疾病之一，重度OHSS有時甚至危及患者的生命，所以OHSS的預防和治療一直以來都是生殖醫(yī)生關注的重點。目前認為OHSS的病因主要與取卵后卵巢中血管內皮生成因子(VEGF)增多有關[3]，VEGF造成血管通透性增加，導致大量體液外滲進入第三間隙，造成腹水、胸水、血液濃縮、血栓形成等一系列癥狀，嚴重者可引起器官功能衰竭甚至死亡。研究表明，OHSS的發(fā)生與E2、HCG和VEGF等因素均有關系[4]。雌激素在OHSS發(fā)病機制中的作用尚無定論。在促排卵過程中對E2水平過高的OHSS高危型患者采用coasting的方法，待E2水平下降至安全范圍后再扳機取卵可降低OHSS的發(fā)生，說明卵泡期E2水平的降低可減少OHSS的發(fā)生率[5]。Rollene等[6]報道稱HCG扳機日E2的水平與OHSS的發(fā)生呈顯著正相關。國內也有研究表明黃體期E2的水平與OHSS的程度有一定相關性[7]。由此可見在卵泡期、扳機日、黃體期即整個促排卵過程中E2的水平都與OHSS的發(fā)生存在關聯(lián)。本研究結果也表明取卵后當日添加來曲唑和GnRH-ant可明顯降低黃體期E2的水平，并有降低早發(fā)型中度OHSS發(fā)生率的趨勢。

來曲唑是非甾體類第三代芳香化酶抑制劑，芳香化酶則是E2合成的關鍵酶。來曲唑通過抑制該酶的作用阻斷雄烯二酮及睪酮向雌酮和雌二醇轉化[8]，從而抑制雌激素的產生，減少雌激素對下丘腦-垂體的負反饋，促進促性腺激素的釋放，達到促進卵泡發(fā)育的作用。近年來，來曲唑在OHSS防治中的使用也日益增多?；菅艍舻萚9]研究報道稱，取卵后給予來曲唑可顯著降低黃體期E2的水平及中重度OHSS的發(fā)生率。但來曲唑的使用劑量尚無統(tǒng)一標準[10]，發(fā)揮作用的具體機制也不明確。VEGF是OHSS病理生理機制中重要的參與因子，Ludwig等[11]通過對重度OHSS患者血生化指標的分析得出血E2水平與血VEGF濃度呈統(tǒng)計學相關，推測來曲唑可能是通過降低E2而減少VEGF的分泌，從而降低OHSS的發(fā)生。來曲唑降低OHSS高風險患者黃體期血清VEGF的水平存在濃度依賴性，每日使用7.5 mg來曲唑能夠使VEGF水平顯著下降并能夠減少中重度OHSS的發(fā)生率[12]。也有研究顯示每日使用5 mg來曲唑也能夠降低VEGF水平，且趨勢較為穩(wěn)定[9]。本研究中來曲唑用量為每日5 mg，從取卵當天開始使用，共7 d。取卵后第3天研究組雌激素水平較對照組顯著下降，結果與以上研究相一致。

GnRH-ant可競爭性地與垂體前葉GnRH受體結合，抑制促性腺激素FSH和LH的釋放，其中對LH的抑制作用比FSH更顯著，致使黃體發(fā)育不全，從而可以降低黃體期E2的水平[13]。此外，人類卵巢組織中也有GnRH受體的表達，推測GnRH-ant可能直接作用于卵巢，影響黃體功能，導致E2、P水平的下降及卵巢體積的減小[14-15]。既往有研究表明，取卵后給予GnRH-ant可降低患者體內VEGF的水平，且VEGF水平的下降與OHSS的好轉相關，也可減少中重度OHSS的發(fā)生[16]。

以往的多數(shù)研究都是將來曲唑和GnRH-ant兩種藥物單獨使用，且GnRH-ant的使用時間大多是從取卵后第3～5天開始。通過觀察患者取卵后第3天的臨床表現(xiàn)，大部分患者已出現(xiàn)腹水、卵巢體積增大、輕度惡心、腹脹等OHSS癥狀。本著預防重于治療的策略，本中心采用取卵后當日即開始給予來曲唑5 mg/d口服，共7 d；同時每日給予思則凱0.25 mg連續(xù)使用3 d。結果表明，研究組在取卵后第3天E2水平下降幅度顯著高于對照組[(81.36±35.21)% vs.(47.19±25.52)%，P=0.001]，E2水平也顯著低于對照組[(914.34±762.67) pmol/L vs.(8 088.09±3 847.79) pmol/L，P=0.000]。但研究組的輕度OHSS發(fā)生率略高于對照組(61.5% vs. 45.5%)，中度OHSS發(fā)生率則略低于對照組(7.7% vs. 13.6%)，兩組間比較尚無顯著性差異(P>0.05)。提示聯(lián)合用藥對中度OHSS的防治可能有一定效果，可能使一部分中度OHSS患者轉為輕度OHSS，從而使中度OHSS的發(fā)生降低。焦婷婷等[17]曾報道OHSS高?；颊呷÷押舐?lián)合使用GnRH-ant和來曲唑，可降低取卵后患者E2的水平和減少中度OHSS的發(fā)生，本研究結果與其一致。

本研究的不足之處是樣本量偏小，所以數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析具有局限性。此外，本研究未測定患者取卵后VEGF的水平和取卵后第5天、第7天的E2水平，未分析VEGF與E2水平、OHSS發(fā)生間的關聯(lián)。后續(xù)還需要開展多中心大樣本的研究，對藥物使用的起始時間、持續(xù)時間、使用劑量及臨床監(jiān)測時間和指標等進行更精確和充分的論證。

綜上所述，OHSS高危患者在取卵術后當日聯(lián)合使用來曲唑和GnRH-ant，可顯著降低黃體期E2的水平，且中度OHSS的發(fā)生率有降低的趨勢。