阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死的效果及機(jī)制分析

盧方理，周經(jīng)霞 ，貝寧

1 海南省干部療養(yǎng)院(海南省老年病醫(yī)院)，?？?71100；2 海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院

急性腦梗死通常是由血栓形成導(dǎo)致血管堵塞、管腔狹窄和局灶性急性腦血供不足引起的[1]，臨床表現(xiàn)為頭痛、眩暈、惡心、嘔吐等，患者的生活質(zhì)量及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)受到嚴(yán)重的影響[2]。當(dāng)急性腦梗死發(fā)生后，機(jī)體立即釋放大量應(yīng)激炎癥因子如白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素8(IL-8)、C反應(yīng)蛋白(CRP)，從而加重梗死區(qū)的血液循環(huán)障礙[3，4]?？坩樀鞍?(Fibulin-5)是一種具有穩(wěn)定細(xì)胞和血管功能的基質(zhì)蛋白，對(duì)血腦屏障通透性的維護(hù)有重要作用；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)能夠保護(hù)中樞和外周神經(jīng)細(xì)胞，對(duì)損傷后的神經(jīng)細(xì)胞具有修復(fù)作用；S100B是一種鈣結(jié)合蛋白，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞損傷后可大量外溢并進(jìn)入血液循環(huán)。丁苯酞具有保護(hù)血管及神經(jīng)細(xì)胞功能、改善顱內(nèi)微循環(huán)、保護(hù)線粒體的作用，常用于急性腦梗死的治療，但部分患者療效不明顯，且會(huì)出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)[5]。阿替普酶是一種新型溶栓劑，通過與纖維蛋白結(jié)合激活纖溶酶原向纖溶酶的轉(zhuǎn)化以溶解血栓，常用于血栓栓塞性疾病的治療[6]。目前，已有部分關(guān)于阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死的報(bào)道，但療效及作用機(jī)制尚不明確。2016年3月～2018年6月，我們進(jìn)一步驗(yàn)證阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死的臨床效果，并通過檢測血清Fibulin-5、BDNF、S100B及應(yīng)激炎癥因子變化探討其治療機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，選擇同期救治的急性腦梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國急性缺血性腦卒中診治指南中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②發(fā)病在4.5 h內(nèi)；③近期無顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)；④未出現(xiàn)腦出血；⑤頭部CT提示無大面積梗死(>1/3大腦中動(dòng)脈供血區(qū))；⑥24 h內(nèi)未行低分子肝素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期或哺乳期婦女；②伴有其他腫瘤；③近期有大型手術(shù)；④既往疾病遺留的神經(jīng)功能缺損；⑤對(duì)本研究藥物過敏。共收集患者100例，隨機(jī)分為觀察組52例、對(duì)照組48例。觀察組男28例、女24例，年齡(63.56±8.74)歲，NIHSS(15.75±6.40)分，改良Barthel指數(shù)量表(MBI)評(píng)分(25.38±4.21)分；對(duì)照組男26例、女22例，年齡(63.13±7.97)歲，NIHSS(15.85±7.60)分，MBI評(píng)分(26.00±4.18)分；兩組性別、年齡、病情等資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組入院后均按中國急性缺血性腦卒中診治指南[7]進(jìn)行治療，包括應(yīng)用阿司匹林、尼莫地平、阿伐他汀、胞二磷膽堿等。對(duì)照組給予丁苯酞(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041)25 mg靜脈滴注，2次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用阿替普酶(國藥集團(tuán)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20120035)0.9 mg/kg，10%靜脈推注，其余劑量在1 h內(nèi)靜脈滴注，最大劑量90 mg。兩組均治療30 d。

1.3 療效評(píng)價(jià)方法 治療前后均行NIHSS，治療后NIHSS減少>89%為顯效、46%～88%為有效、≤45%為無效[8]?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 血清Fibulin-5、BDNF、S100B及應(yīng)激炎癥因子檢測方法 治療前后各采集空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，提取上層血清后，置于-20 ℃冷凍箱內(nèi)存儲(chǔ)以備檢測。采用ELISA法檢測血清Fibulin-5、BDNF、S100B、IL-6、IL-8及CRP，所有操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組顯效24例、有效26例、無效2例，總有效率96.15%；對(duì)照組顯效18例、有效21例、無效9例，總有效率81.25%；觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后血清Fibulin-5、BDNF、S100B及應(yīng)激炎癥因子水平比較 治療前，兩組血清各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，兩組血清Fibulin-5、BDNF水平較治療前均升高，而血清S100B、IL-6、IL-8、CRP均降低(P均<0.05)；觀察組血清Fibulin-5、S100B水平高于對(duì)照組，而血清S100B、IL-6、IL-8、CRP水平低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清Fibulin-5、BDNF、S100B及應(yīng)激炎癥因子水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，#P<0.05。

3 討論

腦梗死又稱缺血性腦卒中，發(fā)病急，多發(fā)于45～70歲的中老年人，是我國人口死亡的第二大病因。由于患者腦部血管堵塞導(dǎo)致大部分細(xì)胞發(fā)生缺血壞死，是致殘、致死的重要病因之一[9]。研究認(rèn)為，治療時(shí)應(yīng)加快清除血管阻塞，從而減少梗死面積以改善預(yù)后[10]。

丁苯酞是人工合成的左旋芹菜甲素，是治療急性腦梗死的常用藥物。其具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用，可促進(jìn)血管生成；但是，研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)急性腦梗死患者應(yīng)激炎癥因子并無明顯改善，且部分患者會(huì)出現(xiàn)惡心、腹部不適、精神癥狀等不良反應(yīng)[11]。阿替普酶又名愛通立，是一種新型溶栓藥物。其可通過所含的賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，從而激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，能夠改善微循環(huán)，并抑制血小板在血管中的聚集[12]。由于阿替普酶對(duì)纖溶酶原的激活具有選擇性，所以不出現(xiàn)鏈激酶應(yīng)用時(shí)常見的出血并發(fā)癥。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組臨床療效高于對(duì)照組，提示阿替普酶聯(lián)合丁苯酞能提高急性腦梗死的治療效果，與程超嬋等[13]的研究結(jié)果相似。

研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibulin-5、BDNF、S100B在腦梗死的發(fā)展中具有重要意義。Fibulin-5水平增高可增加內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，有助于緊密連接蛋白的表達(dá)；因緊密連接蛋白的降解是腦缺血后血腦屏障破壞的關(guān)鍵因素，故Fibulin-5升高可減弱緊密連接蛋白降解，從而使血腦屏障的功能修復(fù)更完整[14]。BDNF是一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，分布在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，能促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，尤其是海馬神經(jīng)的發(fā)生。有研究顯示，BDNF參與腦梗死的發(fā)生與發(fā)展[15]。S100B是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志蛋白之一，其在神經(jīng)細(xì)胞中含量較多。當(dāng)發(fā)生腦梗死時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的S100B通過受損區(qū)進(jìn)入外周血，導(dǎo)致血清S100B水平升高[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清Fibulin-5、BDNF水平均較對(duì)照組升高，而血清S100B水平較對(duì)照組降低。其原因可能是阿替普酶作為一種溶栓藥物，可以從血栓纖維素、溶栓酶等原料中合成纖溶酶，改善腦組織微循環(huán)，從而減少神經(jīng)細(xì)胞損傷。

腦梗死繼發(fā)的應(yīng)激炎癥反應(yīng)是神經(jīng)細(xì)胞損傷、凋亡的主要因素，IL-6、IL-8及CRP等應(yīng)激炎癥因子在腦梗死病情進(jìn)展中具有重要作用[17]。IL-6是一種由184個(gè)氨基酸殘基組成的糖蛋白，能夠促進(jìn)血漿纖維蛋白原合成；CRP是在IL-6調(diào)節(jié)下由肝細(xì)胞合成的一種急性時(shí)相蛋白，能增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞組織因子的生成；IL-6及CRP均能刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成，導(dǎo)致血管收縮，增加血液黏稠度，促進(jìn)血栓形成。IL-8可由單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生，在腦損傷病理過程中起重要作用[18]。本研究顯示，觀察組治療后血清IL-6、IL-8及CRP水平均低于對(duì)照組，提示阿替普酶能有效降低應(yīng)激炎癥因子水平。其原因可能為阿替普酶通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，對(duì)阻塞部位纖溶酶親和性高，可加速阻塞部位再通，從而抑制相關(guān)應(yīng)激炎癥因子的釋放。

綜上所述，在急性腦梗死的治療中，聯(lián)合應(yīng)用阿替普酶聯(lián)合丁苯酞，可提高臨床效果；其機(jī)制可能與阿替普酶改善血清Fibulin-5、BDNF、S100B水平及抑制應(yīng)激炎癥因子釋放有關(guān)。