PD-1抑制劑對(duì)比化學(xué)藥物治療進(jìn)展期黑色素瘤有效性和安全性的Meta分析

達(dá)麗雋 滕元君 宋飛雪

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，蘭州 730000)

惡性黑色素瘤是起源于胚胎期神經(jīng)嵴的惡性腫瘤，起病隱匿，致死率高，預(yù)后極差[1]。該腫瘤多發(fā)生于皮膚，居皮膚惡性腫瘤第3位，約占6.8%～20%[2]。進(jìn)展期惡性黑色素瘤的五年存活率不足10%。全身化療是目前最重要的治療手段之一，傳統(tǒng)一線化療藥物包括達(dá)卡巴嗪(dacarbazine,DTIC)、替莫唑胺(temozolomide,TMZ)或以DTIC/TMZ為主的聯(lián)合化療。其中，DTIC是經(jīng) FDA 批準(zhǔn)用于進(jìn)展期黑色素瘤治療的唯一化療藥物，被譽(yù)為全身化療的“金標(biāo)準(zhǔn)”,然而，相關(guān)研究表明[3]，其有效率僅僅只有5%～20%，完全緩解率小于5%，中位生存期只有5.6～11個(gè)月。因此，迫切需要更為有效的治療方案。

近年來(lái)，免疫治療在惡性腫瘤治療中受到越來(lái)越多的關(guān)注，其中關(guān)于“程序性死亡受體1(programmed death protein 1，PD-1)”與其配體“細(xì)胞程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)”的研究取得了突破性進(jìn)展。PD-1是一種多表達(dá)于T細(xì)胞表面的跨膜受體，是細(xì)胞表面負(fù)性免疫檢測(cè)點(diǎn)，在抑制細(xì)胞程序性死亡過(guò)程中發(fā)揮重要作用[4]。PD-L1作為PD-1配體，主要表達(dá)于淋巴細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞、造血細(xì)胞、上皮細(xì)胞[5]。在正常體細(xì)胞中，PD-L1通常呈現(xiàn)低表達(dá)或不表達(dá)，但在惡性黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、腎癌等腫瘤細(xì)胞中PD-L1表達(dá)水平顯著升高[6]。該配體通過(guò)與PD-1結(jié)合抑制T細(xì)胞活性，導(dǎo)致免疫逃逸，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞異常增殖并轉(zhuǎn)移[7]。因此，阻斷PD-1與PD-L1的相互結(jié)合，提高免疫系統(tǒng)活性，可為腫瘤的治療提供新的思路[8]。

Nivolumab和Pembrolizumab作為PD-1抑制劑的代表藥物，于2014年先后被FDA批準(zhǔn)用于治療不可切除或進(jìn)展期黑色素瘤[9]，于2018年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。Nivolumab是一種針對(duì)PD-1受體的完全人源免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體。研究表明，Nivolumab單藥對(duì)比DTIC治療進(jìn)展期黑色素瘤，能顯著提高患者總生存期(overall survival,OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)及客觀有效率[10,11]。Pembrolizumab是另一種針對(duì)PD-1的IgG4拮抗劑單克隆抗體，在一項(xiàng)Pembrolizumab對(duì)比卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療進(jìn)展期黑色素瘤的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Pembrolizumab展現(xiàn)出較高的客觀有效率[12]，但對(duì)于PD-1抑制劑帶來(lái)的不良反應(yīng)同樣不容忽視。

因此，本文采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，全面檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)PD-1抑制劑與化療在進(jìn)展期黑色素瘤治療中的臨床有效性及安全性進(jìn)行比較分析，旨在為臨床應(yīng)用提供進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的PD-1抑制劑對(duì)比全身化療治療進(jìn)展期黑色素瘤的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2研究對(duì)象 ①年齡大于18歲；②由病理學(xué)及影像學(xué)確診的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者；③ECOG評(píng)分0～2分。

1.1.3干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組：PD-1抑制劑(Nivolumab或Pembrolizumab)治療組；對(duì)照組：?jiǎn)渭兓熤委熃M，方案不限(DTIC單藥、TMZ單藥、聯(lián)合化療等)。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 有效性指標(biāo)：①總有效率(ORR)；②總生存期(OS)；③無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。安全性指標(biāo)：①任何級(jí)別治療相關(guān)性不良反應(yīng)；②3～5級(jí)治療相關(guān)性不良反應(yīng)；③不良反應(yīng)的亞組分析。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)及半隨機(jī)臨床試驗(yàn)；②非臨床試驗(yàn)研究(回顧性研究、病例報(bào)道等)；③隨訪資料不完整的研究。

1.2資料來(lái)源和檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)中的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)間均為自建庫(kù)時(shí)間至2018年12月。中文檢索詞：PD-1、納武單抗、派姆單抗、化療、惡性黑色素瘤等；英文檢索詞：PD-1、Nivolumab、Pembrolizumab、chemotherapy、Melanoma等。

1.3質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取 采用Cochrane Handbook 5.1提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③盲法；④選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑤不完整結(jié)果數(shù)據(jù)；⑥其他偏倚來(lái)源。質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對(duì)，如遇到分歧，與第三名研究者協(xié)商解決。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%的可信區(qū)間(confidence interval，CI)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。計(jì)量資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.10，I2≥50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，并分析異質(zhì)性來(lái)源，必要時(shí)行敏感性及描述性分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索與篩選 共檢索出中英文文獻(xiàn)1 946篇，通過(guò)排除重復(fù)文獻(xiàn)及閱讀題目、摘要、全文，再結(jié)合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入5篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均為英文文獻(xiàn)，共2 273例進(jìn)展期惡性黑色素瘤患者(圖1)。

2.2納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的基本特征見(jiàn)表1，所有納入研究的基線均具有可比性。質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1總有效率 共納入5個(gè)研究，包含2 070例患者(PD-1抑制劑組1 324例，化療組746例)。研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.51，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：患者應(yīng)用PD-1抑制劑組總有效率明顯高于化療組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=4.77，95%CI(3.55，6.42)，P<0.000 01](圖2)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Literature retrieval and selection process

2.3.2無(wú)進(jìn)展生存期 5個(gè)研究報(bào)告了無(wú)進(jìn)展生存期情況，研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 1，I2=85%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：患者應(yīng)用PD-1抑制劑組無(wú)進(jìn)展生存期較化療組明顯延長(zhǎng)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[HR=0.60，95%CI(0.44，0.82)，P=0.001](圖3)。

2.3.3總生存期 3個(gè)研究[14,16,17]報(bào)告了總生存期情況，研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.03，I2=72%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：兩種治療組患者總生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[HR=0.72，95%CI(0.50，1.03)，P=0.07](圖4)。

2.3.4不良反應(yīng)事件

2.3.4.1任何級(jí)別的不良反應(yīng)事件 5個(gè)研究均報(bào)告了任何級(jí)別的不良反應(yīng)事件，研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.47，I2= 0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：患者應(yīng)用PD-1抑制劑組發(fā)生任何級(jí)別的不良反應(yīng)事件較化療組顯著降低[OR=0.66，95%CI(0.53，0.82)，P=0.000 2](圖5)。

2.3.4.23、4、5級(jí)不良反應(yīng)事件 5個(gè)研究均報(bào)告了3、4、5級(jí)別不良反應(yīng)事件，研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.09，I2=50%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與化療組比較，患者應(yīng)用PD-1抑制劑組的3、4、5級(jí)別不良反應(yīng)事件明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.38，95%CI(0.28，0.53)，P<0.000 01](圖5)。

2.3.4.3不良反應(yīng)的亞組分析 5個(gè)研究均報(bào)告了治療相關(guān)性常見(jiàn)不良反應(yīng)：疲乏、腹瀉、瘙癢、皮疹和惡心。疲勞、皮疹的研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.08，I2=52%)、(P=0.000 2，I2= 82%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，其余采用固定效應(yīng)模型。亞組分析顯示：患者應(yīng)用PD-1抑制劑組發(fā)生瘙癢的概率顯著增高[OR=6.45，95%CI(4.28，9.71)，P<0.000 01]；化療組患者發(fā)生疲乏、惡心的概率顯著增高[OR=0.70，95%CI(0.53，0.93)，P=0.01]、[OR=0.20，95%CI(0.16，0.25)，P<0.000 01]；兩組間發(fā)生皮疹、腹瀉的概率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.18，95%CI (0.90，5.26)，P=0.08]、[OR=1.05，95%CI(0.80，1.37)，P=0.73](圖6)。

表1 納入研究的基本特征

Tab.1 Basic characteristics of included studies

StudyYearMedianageDiseasestageNumber of patientsTotal(PD-1/Control)InterventionPD-1ControlFollow-up(months)OutcomesRibas A[13]201562(18-89)Ⅲ/Ⅳ540(361/179)Pembrolizumab 2mg/kg or 10 mg/kg every 3 weeksInvestigator choice chemotherapy10ORR,PFS, AEsRobert C[14]201565(18-87)Ⅲ/Ⅳ418(210/208)Nivolumab 3 mg/kg every 2 weeksDacarbazine 1,000 mg/m2 q3 weeks16.7ORR,OS,PFS ,AEsWeber J[15]201559(23-88)Ⅲ/Ⅳ370(268/102)Nivolumab 3 mg/kg every 2 weeksInvestigator choice chemotherapy8.4ORR,PFS, AEsHamid O[16]201762(15-89)Ⅲ/Ⅳ540(361/179)Pembrolizumab 2 mg/kg or 10 mg/kg every 3 weeksInvestigator choice chemotherapy36ORR,OS,PFS ,AEsLarkin J[17]201862(25-88)Ⅲ/Ⅳ405(272/133)nivolumab 3 mg/kg every 2 weeksInvestigator choice chemotherapy12.6ORR,OS,PFS ,AEs

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

Tab.2 Methodological quality evaluation results of included studies

StudyRandom SequenceGenerationAllocationconcealmentBlindingIncompleteoutcome dataSelectivereportingOther biasRibas A [13]YesYesYesYesUnclearUnclearRobert C [14]YesUnclearYesYesUnclearUnclearWeber J [15]YesYesYesYesUnclearUnclearHamid O [16]YesUnclearYesYesUnclearUnclearLarkin J [17]YesYesYesYesUnclearUnclear

圖2 PD-1組與化療組患者總有效率的Meta分析結(jié)果Fig.2 Meta-analysis of ORR between PD-1 inhibitors group and chemotherapy group

圖3 PD-1組與化療組患者無(wú)進(jìn)展生存期的Meta分析結(jié)果Fig.3 Meta-analysis of PFS between PD-1 inhibitors group and chemotherapy group

圖4 PD-1組與化療組患者總生存期的Meta分析結(jié)果Fig.4 Meta-analysis of OS between PD-1 inhibitors group and chemotherapy group

圖5 PD-1組與化療組治療患者相關(guān)不良事件的Meta分析結(jié)果Fig.5 Meta-analysis of treatment-related adverse effect between PD-1 inhibitors group and chemother-apy group

圖6 PD-1組與化療組患者不良事件的亞組分析結(jié)果Fig.6 Subgroup analysis of treatment-related adverse effect between PD-1 inhibitors group and chemotherapy group

3 討論

近年來(lái)，惡性黑色素瘤的發(fā)病率以每年4.1%的速度顯著上升，高于其他任何一種惡性腫瘤[18]，全世界每年確診為黑色素瘤的新增患者高達(dá)80 000例[19]。目前，仍未找到治療進(jìn)展期黑色素瘤最為有效的方法，各種化療藥物有效率均低于20%。惡性黑色素瘤是人類常見(jiàn)的免疫原性腫瘤，黑色素瘤細(xì)胞常呈現(xiàn)自身抗原，不能被免疫系統(tǒng)有效殺滅，這一免疫耐受性稱為免疫逃逸。PD-1/PD-L1通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖來(lái)調(diào)控免疫應(yīng)答，參與腫瘤免疫逃逸[20]。因此，PD-1抑制劑的應(yīng)用為黑色素瘤的免疫治療帶來(lái)了新的希望[21]。為了驗(yàn)證PD-1抑制劑在進(jìn)展期黑色素瘤患者中的有效性和安全性，本文進(jìn)行了相關(guān)研究的系統(tǒng)分析。

該Meta分析比較了PD-1抑制劑對(duì)比全身化療在進(jìn)展期黑色素瘤患者中的總有效率、總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期。結(jié)果表明PD-1抑制劑可以顯著提高進(jìn)展期黑色素瘤患者的總有效率、延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，但在總生存期方面，兩者并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其次，我們對(duì)PD-1抑制劑對(duì)比化療在進(jìn)展期黑色素瘤患者中的不良反應(yīng)進(jìn)行了比較。治療相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括：疲乏、腹瀉、瘙癢、皮疹、惡心等。亞組分析顯示：化療組中惡心、疲乏的發(fā)生率顯著高于PD-1抑制劑組，但PD-1抑制劑組中瘙癢的發(fā)生率顯著高于化療組；皮疹、腹瀉在兩組中的發(fā)生率并無(wú)明顯差異。合并的任何級(jí)別的不良反應(yīng)在PD-1抑制劑組和化療組中的發(fā)生率分別為：72.0%、79.9%；3、4、5級(jí)別不良反應(yīng)在兩組中的發(fā)生率分別為：12.6%、30.0%，表明PD-1抑制劑在進(jìn)展期黑色素瘤患者的治療中，在安全性方面存在一定優(yōu)勢(shì)。

本研究仍存在一定的局限性：第一，雖納入標(biāo)準(zhǔn)為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，但部分納入文獻(xiàn)質(zhì)量有待提高；第二，部分研究樣本量較小，且研究結(jié)果指標(biāo)不統(tǒng)一，使納入Meta分析的研究較少，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成一定影響；第三，本文納入研究之間存在一定臨床異質(zhì)性，化療組方案并不統(tǒng)一，可能會(huì)降低文章結(jié)論的可信度；第四，因隨訪時(shí)間限制，未對(duì)患者生活質(zhì)量以及遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸做出有效評(píng)價(jià)。因此，仍需大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)本文證據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。