原料藥生產(chǎn)工藝工業(yè)化考慮

戚郜飛，徐士偉，金愛(ài)民，張春紅

(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，江蘇 連云港 222000)

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是國(guó)家支持發(fā)展的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)之一，是建設(shè)健康中國(guó)的重要基礎(chǔ)，而化學(xué)原料藥是我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一個(gè)重要組成部分，當(dāng)前我國(guó)化學(xué)原料藥產(chǎn)業(yè)面臨產(chǎn)能低、成本高、污染大等諸多挑戰(zhàn)，如何加速推進(jìn)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)、提升國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力、實(shí)現(xiàn)持續(xù)健康發(fā)展是醫(yī)藥行業(yè)面臨的重大課題。近年來(lái)，隨著醫(yī)藥政策變化和大量仿制藥專(zhuān)利到期，多數(shù)藥企面臨產(chǎn)品老化和國(guó)家集中采購(gòu)的成本壓力，同時(shí)，生產(chǎn)環(huán)保也日趨成為醫(yī)藥和化工行業(yè)必須解決的問(wèn)題。因此，優(yōu)化生產(chǎn)工藝、提升產(chǎn)能、降低成本是產(chǎn)品革新的有效途徑；而前期開(kāi)發(fā)綠色環(huán)?？晒I(yè)化的生產(chǎn)工藝更是未來(lái)產(chǎn)品生產(chǎn)線的根本[1-2]。本文結(jié)合多年研發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，提供了研發(fā)工業(yè)化工藝考慮的六個(gè)方面，以便為廣大醫(yī)藥和化工從業(yè)者提供有效借鑒。

1 生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性

工業(yè)化生產(chǎn)工藝需依據(jù)小試以及必要的預(yù)放大制定，而小試或預(yù)放大最佳工藝條件并不一定完全符合工業(yè)化放大要求，應(yīng)結(jié)合擬定的工業(yè)化設(shè)備和工藝操作特點(diǎn)進(jìn)步判斷工藝穩(wěn)定性[3]。工藝穩(wěn)定的考慮因素主要基于以下幾點(diǎn)：一是物料的考慮，應(yīng)考慮選擇的起始原料是否穩(wěn)定、是否有合適的存儲(chǔ)條件和質(zhì)量控制方法，其反應(yīng)中間體或中間態(tài)是否穩(wěn)定，有無(wú)合適中間體的質(zhì)控方法和標(biāo)準(zhǔn)，成品是否存在多晶型現(xiàn)象；二是研發(fā)工藝本身的考慮，即各反應(yīng)工序的可操作性、已研發(fā)批次的穩(wěn)定性和工藝描述的嚴(yán)謹(jǐn)性；三是研發(fā)參數(shù)的考慮，即工藝參數(shù)邊界條件是否做了考察，以消除工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備引起的波動(dòng)，便于生產(chǎn)人員的操作[4-6]。因工藝參數(shù)是前期研發(fā)工藝考慮的主要內(nèi)容，以下分三部分詳細(xì)說(shuō)明。

1.1 反應(yīng)工藝參數(shù)的考慮

反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和投料比例為工藝研發(fā)應(yīng)考慮的關(guān)鍵工藝參數(shù)，對(duì)此三個(gè)條件的考察建議采用正交實(shí)驗(yàn)有序進(jìn)行，若部分工藝條件有文獻(xiàn)支持，可結(jié)合相關(guān)注冊(cè)要求以及將來(lái)的生產(chǎn)需求適量刪減。

①反應(yīng)溫度考察：小試反應(yīng)溫度應(yīng)至少進(jìn)行溫差不低于5℃的上中下限考察；用以消除放大生產(chǎn)設(shè)備或操作溫度波動(dòng)帶來(lái)的影響。②反應(yīng)時(shí)間考察：因放大的投料量、設(shè)備、攪拌方式、攪拌漿類(lèi)型等往往與前期小試存在較大差異，因此在工藝研究前期應(yīng)充分考慮并評(píng)估反應(yīng)時(shí)間影響，以消除工業(yè)化反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致的雜質(zhì)生成或反應(yīng)失敗。③投料比例考察：投料比例考察可以有效預(yù)測(cè)或消除工業(yè)化生產(chǎn)物料難以反應(yīng)完全或出現(xiàn)較大副產(chǎn)物的情況，前期研發(fā)時(shí)，建議投料比例至少進(jìn)行5%幅度上中下限考察。

1.2 后處理參數(shù)的考慮

一般來(lái)說(shuō)，化學(xué)反應(yīng)的后處理主要單元包括淬滅、萃取、濃縮、活性炭吸附、重結(jié)晶、柱層析、過(guò)濾、酸堿化、整粒、打漿、干燥等，但總的來(lái)說(shuō)，不論何種后處理，也不論小試與工業(yè)化生產(chǎn)在諸如設(shè)備、操作上的差異，工業(yè)化生產(chǎn)均應(yīng)考慮如下因素：①穩(wěn)定性考慮：前期工藝應(yīng)考察中間體或中間態(tài)在后處理溶劑或干燥過(guò)程中的穩(wěn)定性，比如酸堿洗滌后處理過(guò)程，就需要確認(rèn)產(chǎn)物在酸堿中的耐受性；再比如樣品干燥后處理過(guò)程，也應(yīng)在小試階段進(jìn)行有效的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和穩(wěn)定性考察，以便工業(yè)化生產(chǎn)采用合適的干燥條件和干燥方式。②相容性考慮：應(yīng)在前期研究階段考慮特殊試劑及中間體與設(shè)備的相容性，比如成品為甲磺酸鹽、硫酸鹽時(shí)，其成鹽體系應(yīng)在前期研發(fā)時(shí)考察工業(yè)化設(shè)備與原輔料相容性，以有效避免放大生產(chǎn)中引入金屬離子或其它相容性風(fēng)險(xiǎn)。③終產(chǎn)品精制或成鹽精制考慮：因研發(fā)前期多數(shù)反應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，而工業(yè)化生產(chǎn)多數(shù)被用于藥學(xué)或臨床實(shí)驗(yàn)使用，其終成品存在微生物或內(nèi)毒素限度要求，因此終產(chǎn)品精制或成鹽工序往往需經(jīng)濾芯壓濾至不低于D級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，而物料自化工區(qū)進(jìn)入潔凈區(qū)往往存在一定的管道長(zhǎng)度，且潔凈區(qū)反應(yīng)釜攪拌漿類(lèi)型與攪拌方式也與小試設(shè)備存有差異。因此，為保證終產(chǎn)品質(zhì)量，工業(yè)化生產(chǎn)前必須考慮精制相關(guān)工藝參數(shù)，其主要考慮的因素如下：一是析晶溫差，其篩選的溶劑或加入的溶劑量至少應(yīng)保證有15-20℃的析晶溫差，用于消除放大壓濾過(guò)程導(dǎo)致管道堵塞和物料降解等風(fēng)險(xiǎn)；二是成品堿、成品鹽以及成鹽過(guò)程中物料熱穩(wěn)定性，因放大設(shè)備升溫及降溫速率易受到物料量以及工程設(shè)施等客觀條件限制，為防止精制和成鹽過(guò)程發(fā)生降解，應(yīng)在研發(fā)前期考察成品堿、成品鹽以及成鹽過(guò)程等熱穩(wěn)定性；三是成品晶型影響因素，若成品存在多晶型，應(yīng)在研發(fā)前期結(jié)合后續(xù)生產(chǎn)影響因素(比如降溫速率、攪拌速率、攪拌方式等)，完成晶型影響因素考察，以有效減少和避免精制過(guò)程帶來(lái)的晶型差異。四是成品細(xì)菌內(nèi)毒素的考察，對(duì)注射液或凍干粉針以及有內(nèi)毒素要求的成品，工藝應(yīng)有相關(guān)控制內(nèi)毒素措施(如活性炭吸附或微孔濾膜過(guò)濾等)。

2 工藝與設(shè)備的匹配性

工藝研發(fā)前期研發(fā)工作者多采用玻璃材質(zhì)且反應(yīng)和后處理相對(duì)簡(jiǎn)單，而工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備材質(zhì)大多數(shù)非玻璃材質(zhì)且不同后處理要求管道連接不同。研發(fā)前期應(yīng)依據(jù)工藝條件并結(jié)合工業(yè)化擬定設(shè)備材質(zhì)進(jìn)行工藝設(shè)備匹配性評(píng)估[7]。一是應(yīng)考慮工業(yè)化設(shè)備容量、工藝介質(zhì)適應(yīng)性，加熱、冷卻以及攪拌速率是否滿(mǎn)足工藝要求，投料、出料以及各步之間的物料輸送方法，如何有效防止跑料、凝固和堵塞等，還考慮離心、抽濾、壓濾、提取、過(guò)柱、蒸餾等分離條件是否滿(mǎn)足；二是在前期應(yīng)考慮物料與擬定采用的工業(yè)化設(shè)備材質(zhì)相容性，避免設(shè)備中雜質(zhì)遷移至物料中導(dǎo)致產(chǎn)品污染；三是應(yīng)考慮工藝的特殊工藝條件，以便提前有效對(duì)設(shè)備、管路進(jìn)行適應(yīng)性改造，以確保生產(chǎn)安全平穩(wěn)運(yùn)行；另外，還應(yīng)考慮部分操作真空度要求以及尾氣及有毒氣體的吸收等裝置。

3 工藝操作的簡(jiǎn)便性

工業(yè)化生產(chǎn)所有的單元操作由于批量大和工程設(shè)計(jì)的特殊性，生產(chǎn)周期往往比小試生產(chǎn)周期長(zhǎng)的多，開(kāi)發(fā)操作便利的工藝不但能夠縮短生產(chǎn)周期，減少工人在?；飞a(chǎn)過(guò)程暴露時(shí)間，更重要的是可以大大提升生產(chǎn)效率，降低成本。比如采用某種不溶于水的有機(jī)溶劑萃取產(chǎn)物，然后采用酸堿洗滌的操作時(shí)，往往采用低于水密度的有機(jī)溶劑(比如酯類(lèi)溶劑)就比采用密度大于水的溶劑(比如氯代烴類(lèi))效率要高；再比如某后續(xù)操作對(duì)水分要求不高，萃取后不采用干燥工序或采用氯化鈉洗滌代替干燥等均可在工業(yè)化生產(chǎn)中大大提升效率?？傊?，工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，在不影響產(chǎn)品質(zhì)量情況下，操作越簡(jiǎn)化越有利。

4 反應(yīng)及試劑的安全性

在化工生產(chǎn)的過(guò)程中安全問(wèn)題是來(lái)源于多方面的，例如化工生產(chǎn)的車(chē)間環(huán)境、生產(chǎn)所需的原材料以及生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)都存在一定的安全隱患，都極易引發(fā)安全事故[8]。 對(duì)制藥工業(yè)來(lái)說(shuō)，安全生產(chǎn)是工業(yè)化放大的前提，建議研發(fā)前期針對(duì)工藝安全做如下幾方面評(píng)估：1)弄清原料及其關(guān)鍵試劑的理化性質(zhì)：應(yīng)通過(guò)前期研發(fā)理論安全評(píng)估和小試實(shí)驗(yàn)，避免易燃、易爆、劇毒、強(qiáng)腐蝕、致敏性、有放射性等物質(zhì)作為起始原料、避免有劇毒物質(zhì)參與反應(yīng)、避免使用易燃、易爆、劇毒等危險(xiǎn)試劑操作，實(shí)在不易避免，應(yīng)提供相應(yīng)應(yīng)急防護(hù)措施。2)溶劑的選擇：應(yīng)通過(guò)研究，避免反應(yīng)中的一類(lèi)溶劑和醚類(lèi)溶劑，多用三類(lèi)或毒性較小的二類(lèi)溶劑替代毒性較大的溶劑。

5 生產(chǎn)工藝的環(huán)保性

原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)是原輔料生產(chǎn)種類(lèi)多、量大,原料利用率低。一般情況下，生產(chǎn)1 t普通原料藥平均消耗6 t化工原料，只有小部分轉(zhuǎn)化為原料藥的組成部分，一部分經(jīng)化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成無(wú)害物質(zhì)，直接排放處理，另有很大一部分則以“三廢”的形式成為“環(huán)境負(fù)債”。原料藥從發(fā)達(dá)國(guó)家大規(guī)模轉(zhuǎn)移到發(fā)展中國(guó)家后,其核心問(wèn)題主要是環(huán)保問(wèn)題。當(dāng)前制藥工業(yè)三廢日趨成為環(huán)境的重要污染源之一，而工業(yè)三廢通常具有成分復(fù)雜，有機(jī)污染物種類(lèi)多、含鹽量高、NH3-N濃度高、色度深等特性，因而比其它工業(yè)三廢處理更難處理，有關(guān)三廢處理也多有文獻(xiàn)報(bào)道[9-10]，但筆者認(rèn)為根本舉措在于：一是研發(fā)前期研究設(shè)計(jì)并踐行綠色環(huán)保的生產(chǎn)工藝；二是依據(jù)生產(chǎn)工藝進(jìn)行相應(yīng)設(shè)備改造，進(jìn)一步減少過(guò)程污染和排放。

6 生產(chǎn)成本的可控性

工業(yè)化生產(chǎn)是大宗物料開(kāi)始進(jìn)入到生產(chǎn)的全過(guò)程，生產(chǎn)成本包括設(shè)備損耗、人員工資、管理和公用設(shè)施運(yùn)營(yíng)和制造材料成本。材料成本是控制原料藥成本的關(guān)鍵，而材料成本源于以下三個(gè)方面：1)原輔包材價(jià)格：應(yīng)在研發(fā)初期盡量選擇質(zhì)量穩(wěn)定、價(jià)格低廉的原輔包材。2)原子利用率：應(yīng)在前期工藝設(shè)計(jì)中充分考慮反應(yīng)的原子利用率以及后處理的經(jīng)濟(jì)性，一般來(lái)說(shuō)，反應(yīng)有效主成分應(yīng)至少達(dá)到75%、后處理摩爾收率至少50%方可被認(rèn)為可工業(yè)化的生產(chǎn)工藝。3)三廢處理的費(fèi)用：前期工藝設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮廢水、廢渣和廢氣的產(chǎn)出量?？傊M量選擇經(jīng)濟(jì)、環(huán)保的生產(chǎn)工藝。

7 結(jié)語(yǔ)

本文從工藝穩(wěn)定性、工藝與設(shè)備的匹配性、工藝操作的簡(jiǎn)便性、反應(yīng)及試劑的安全性、生產(chǎn)工藝的環(huán)保性和生產(chǎn)成本可控性等六方面論述了原料藥工業(yè)化生產(chǎn)工藝要求。希望給藥物研發(fā)工作者提供些許指導(dǎo)，以便在工藝研發(fā)前期針對(duì)性的開(kāi)展工作，最大限度降低工業(yè)化生產(chǎn)帶來(lái)的技術(shù)、安全、操作等風(fēng)險(xiǎn)，保障我國(guó)原料藥生產(chǎn)規(guī)?；\(yùn)營(yíng)。