非生物型人工肝治療重癥藥物性肝損傷療效觀察

朱紹華 郭長存 劉志國 武建 張靜 尹芳 韓英 周新民

近年來,藥物性肝損傷(DILI)發(fā)病率不斷攀升，作為最常見和嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一[1], 輕度DILI僅有肝功能指標(biāo)的異常表現(xiàn)，而嚴(yán)重的病例可以發(fā)展成急性肝功能衰竭(ALF)甚至死亡[2]。對于DILI患者重癥病例的治療，特別是膽汁淤積型或者常規(guī)保肝治療效果不佳的患者，有研究認(rèn)為，可以根據(jù)具體情況給予糖皮質(zhì)激素或者非生物型人工肝血液凈化治療[3-6]。本研究回顧性收集既往所治療DILI患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，評估非生物型人工肝(以下簡稱人工肝)在重癥DILI患者治療中的效果，并對影響治療效果的因素進(jìn)行單因素及多因素分析，為DILI的診治提供參考。

資料與方法

一、研究對象

通過醫(yī)院病案管理軟件查找空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化內(nèi)科于2013年1月至2018年6月期間收治住院的DILI患者共172例，住院期間采用了藥物和人工肝的單獨(dú)或聯(lián)合的治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》中對于DILI定義的標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)DILI的診斷評估則采用Roussel Uclaf因果關(guān)系評估法(RUCAM)進(jìn)行評分[8]，所有入組分析患者的RUCAM評分均大于3分。(3)采用人工肝治療的適應(yīng)證及治療方式依據(jù)我國2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)發(fā)布《非生物型人工肝治療肝衰竭指南》[9]及《肝衰竭診治指南(2018年版)》[10]中的相關(guān)適應(yīng)證施行。根據(jù)治療前患者的一般狀況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)選擇行血漿膽紅素吸附(PBA)模式或是血漿置換(PE)模式治療。治療前患者均需簽寫知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：感染性肝病及合并酒精性、自身免疫性或非藥物性導(dǎo)致的膽汁淤積性肝?。辉袐D及哺乳期婦女；伴有惡性腫瘤、結(jié)核、肺部感染、消化道出血、骨質(zhì)疏松、嚴(yán)重心腦血管疾病、糖尿病等嚴(yán)重合并疾病者。

二、研究方法

記錄患者入院時(shí)的年齡、性別、住院時(shí)間、服藥開始到發(fā)病的時(shí)間、既往病史、服藥史、飲酒及過敏史，入院時(shí)的主要臨床癥狀、體征；實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能；評估項(xiàng)目：藥物性肝損傷的嚴(yán)重程度及分型、RUCAM因果關(guān)系評分、終末期肝病模型(MELD)評分；出院時(shí)的臨床癥狀和預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況，包括好轉(zhuǎn)、無效自動(dòng)出院、死亡等。其中對于治療好轉(zhuǎn)、有效、無效等療效判斷依據(jù)《肝衰竭診治指南(2018年版)》[10]標(biāo)準(zhǔn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(四分位間距)表示，計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示。治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)量資料兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)；傾向性評分匹配(Propensity Score Matching，PSM)過程利用SPSS的PSM擴(kuò)展程序?qū)崿F(xiàn)：以是否采用人工肝治療為應(yīng)變量，各協(xié)變量為自變量，采用1∶1臨近匹配法進(jìn)行匹配，該過程通過卡鉗值為0.1來保證匹配結(jié)果的優(yōu)良性，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)差異絕對值<0.1(10%)時(shí)，認(rèn)為組間變量的均衡性較好；采用非條件logistic回歸法對影響治療效果的各混雜因素分別進(jìn)行單因素及多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

收治住院DILI患者172例，RUCAM因果關(guān)系評分均大于3分。其中男62例，平均年齡(43.5±15.8)歲；女110例，平均年齡(42.8±9.1)歲。采用非生物型人工肝治療的患者共27例，其余為藥物治療的患者共145例。統(tǒng)計(jì)所有患者使用的導(dǎo)致肝損傷的確定及可疑藥物中, 中草藥及中成藥所導(dǎo)致的病例數(shù)最多, 共96 例(55.8 %)，其次為各類“抗感冒藥”、抗生素及非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物使用者, 共36 例(20.9 %)；以下分別為抗焦慮、癲癇藥物9 例(5.2 %), 皮膚病治療藥物11例(6.4%)，抗結(jié)核病藥物7例(4.1%)，農(nóng)藥、劇毒類藥品及化學(xué)品7例(4.1%)，其他包括免疫抑制劑、降壓藥、甲亢治療藥和化療藥共6例(3.5 %)。

二、治療效果分析

通過對兩組患者入院時(shí)的ALT、總膽紅素、凝血酶原活動(dòng)度及MELD評分等反映肝功能情況的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的基線水平進(jìn)行比較(表1)，兩組患者在總膽紅素、MELD評分上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，故采用傾向性評分的方法對兩組患者進(jìn)行匹配。采用1∶1最鄰近匹配法，卡鉗值取0.1，以人工肝組患者入院實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的基線水平為基準(zhǔn)組進(jìn)行匹配，2組共25對匹配成功(模糊匹配)。在2組間不平衡的協(xié)變量經(jīng)匹配后均達(dá)到平衡(P>0.05)。

對匹配后的2組患者治療后的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對比，結(jié)果如表2。與未采用人工肝治療的患者相比，采用該治療的患者在白細(xì)胞、血紅蛋白、ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等各項(xiàng)肝功檢測指標(biāo)均有明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而凝血酶原活動(dòng)度、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值等反映凝血情況的檢測指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示人工肝治療能明顯改善DILI患者肝臟相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)，改善血液內(nèi)環(huán)境，清除肝臟代謝廢物，減輕肝臟負(fù)擔(dān)，為DILI患者特別是重癥患者提供更有利的治療方式，而對患者血液的凝血狀態(tài)無影響。

三、影響治療效果的因素分析

為探討所有入組的DILI患者中，究竟哪些因素可能會(huì)影響患者的治療效果，以便為患者提供更精準(zhǔn)的治療方式，為臨床醫(yī)師提供更好的治療決策。將入組患者的基線資料與治療效果的相關(guān)關(guān)系采用非條件logistic回歸法進(jìn)行單因素和多因素分析。我們以治療效果作為因變量，納入的單因素包括：性別、年齡、治療分組、ALT、總膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、凝血酶原活動(dòng)度、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、MELD評分等。單因素分析結(jié)果顯示,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值。見表3。

表1 2組患者匹配前、后協(xié)變量比較

表2 2組患者(匹配后)治療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對比

表3 logistic回歸單因素分析影響治療效果的相關(guān)因素

將上述自變量全部納入非條件logistic回歸模型中做多因素分析，以治療效果作為因變量，非條件logistic回歸多因素分析結(jié)果顯示，總膽紅素(OR：0.085；95%CI：0.010～0.691；P=0.021)和凝血酶原活動(dòng)度(OR：0.029；95%CI：0.003～0.340；P=0.005)是影響DILI患者治療效果的獨(dú)立因素。見表4

表4 logistic回歸多因素分析影響治療效果的相關(guān)因素

討 論

DILI是藥品的常見不良反應(yīng)之一，可以引起肝臟組織及功能損害的藥物多達(dá)1 100多種，在我國主要以中草藥引起的肝損傷最為常見，且多以膽汁淤積型為主[9]。日常生活中常用的感冒藥物，特別是含有對乙酰氨基酚的抗感冒藥物、抗生素及非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥物所引起的肝損傷也越來越常見，這一點(diǎn)與歐美發(fā)達(dá)國家常見的DILI原因逐漸相似[11-12]。本研究亦有所體現(xiàn)。

DILI患者中特異質(zhì)型在臨床比較常見，由于個(gè)體差異性明顯，臨床表現(xiàn)多樣化，且常與藥物劑量無相關(guān)性，因而往往無法預(yù)測。本研究所納入的患者入院前都存在全身乏力的主訴癥狀，部分患者出現(xiàn)惡心厭油、食欲減退、上腹脹痛等消化道癥狀，少數(shù)病例出現(xiàn)全身皮膚黃染、發(fā)熱，伴或不伴有皮膚瘙癢及皮疹。重癥病例可出現(xiàn)急性或亞急性肝功能衰竭。因而針對DILI的治療并無固定不變的模式和方法，除了及時(shí)停用可疑肝損傷藥物和根據(jù)經(jīng)驗(yàn)使用“保肝藥”以外，非生物型人工肝治療是常見的輔助治療手段。作為一種血液凈化的治療方式，非生物型人工肝治療通過聯(lián)合或單獨(dú)使用血漿置換、血漿吸附、血液灌流等多種模式，清除體內(nèi)由于肝功能失代償而堆積的膽紅素、膽汁酸、炎癥介質(zhì)、內(nèi)毒素和殘存藥物等毒性物質(zhì)，凈化內(nèi)環(huán)境，為肝臟的恢復(fù)創(chuàng)造一個(gè)相對良好的環(huán)境，對于包括藥物性在內(nèi)的多種原因所導(dǎo)致的膽汁淤積性肝病、肝功能衰竭具有良好的治療效果和安全性[13-15]。在本研究中，相比單純藥物治療來說，人工肝治療組的入組患者肝功能評級(jí)更低，DILI嚴(yán)重程度分級(jí)更重。提示根據(jù)不同疾病發(fā)展程度的DILI患者，給予積極有效的個(gè)體化治療方案尤為重要。本研究亦觀察到，與非人工肝治療的患者相比，采用了該治療的患者，其治療后肝功能相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)有了更明顯的好轉(zhuǎn)，證實(shí)了人工肝治療對于重癥DILI患者治療的有效性。而治療前的總膽紅素及凝血酶原活動(dòng)度水平有助于更好評價(jià)DILI患者的預(yù)后。以上結(jié)果可為臨床醫(yī)師在制定治療決策方面提供參考。