螺旋CT引導(dǎo)下腫瘤組織間125I粒子植入用于肝癌的療效分析

鄭樹成 李玉柱 王洪峰 張德江 趙林

放射性125I粒子植入是一種內(nèi)放射治療。在手術(shù)中或在成像設(shè)備的引導(dǎo)下，直接植入腫瘤內(nèi)，通過持續(xù)的放射釋放殺傷腫瘤細(xì)胞[1]。目前，介入治療(包括經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞和消融)是原發(fā)性肝癌的主要治療方法。然而，如果原發(fā)性肝癌的病灶位于特殊位置(如膈頂部)或靠近重要導(dǎo)管(如膽管、門靜脈等)。并經(jīng)評估或經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞，療效不佳。同時，對于那些被認(rèn)為不適合消融的患者，沒有很好的治療方法[2]。本研究旨在是評價CT引導(dǎo)下放射性粒子125I治療肝癌患者的有效性和安全性。

資料與方法

一、研究對象

選取2016年6月至2018年6月就診于我院收治經(jīng)相關(guān)臨床資料診斷的原發(fā)性肝癌患者，包括原發(fā)和術(shù)后復(fù)發(fā)、肝癌灶、肝功能等，不適合手術(shù)切除或肝移植，或不接受手術(shù)切除或肝移植。肝癌病灶的治療和評價或經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞治療效果較差，或病灶位置不適合消融治療，尤其是在膈頂、膽管、門靜脈等重要導(dǎo)管結(jié)構(gòu)部位。肝功能Child-Pugh分級A級-B級，患者預(yù)期生存時間≥6個月。所有患者均簽署知情同意書。

二、一般資料

原發(fā)性肝癌63例，男47例，女16例，平均年齡(53±8)歲。所有患者均行CT引導(dǎo)下放射治療和125I粒子植入治療。病變總數(shù)75個，其中16個病灶長度小于5 cm。所有病變的平均直徑(6.5±0.8)cm。

三、儀器設(shè)備

放射粒子治療計劃系統(tǒng)(TPS)和粒子植入物由珠海和佳醫(yī)療設(shè)備有限公司提供。放射性核素由北京智博高科技生物技術(shù)有限公司提供。平均存活率為28.86 MBq，半衰期為60.1 d。

四、方法

根據(jù)治療方案，先將穿刺針插入人體腫瘤，間隔(0.5～1.0)cm。在確定合適的位置后，拔出針心，觀察到?jīng)]有血液流出，并安裝粒子注入槍。注入槍腔的粒子源被移動到出口孔，插入針心到末端，粒子通過孔進(jìn)入腫瘤體。然后，將針頭和針心從0.5～1 cm處取出，完成第二次插入操作。根據(jù)TPS系統(tǒng)提供的圖像上放射性粒子的分布情況，重復(fù)上述步驟，直到所有操作完成為止。

五、觀察指標(biāo)

評價CT掃描治療粒子植入的療效。腫瘤病灶植入粒子。術(shù)后2個月行CT檢查，評價粒子植入術(shù)的療效。采用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評價腫瘤療效。短期療效評價時間為2個月，接近125I半衰期。術(shù)前、術(shù)后3天、術(shù)后1個月、術(shù)后2個月記錄肝功能及并發(fā)癥的變化，術(shù)后6個月內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況。

六、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。采用配對t檢驗(yàn)比較術(shù)前、術(shù)后肝功能差異。P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、粒子植人治療效果

所有患者均成功完成了手術(shù)。所有病變共植入1 794粒子，每個病變最少5粒，最多60粒。術(shù)前腫瘤匹配周邊劑量(MPD)為60～120 Gy。75個病灶，完全緩解(CR)4例，部分緩解(PR)10例，穩(wěn)定(SD)39例，進(jìn)展(PD)22例，總有效率(CR+PR)約18.70%。對于長徑<5 cm的16個病灶，CR 4例，PR 8例，SD 3例，PD 1例，總有效率75%。

二、肝功能變化和并發(fā)癥發(fā)生情況

與術(shù)前相比較，術(shù)后1、2個月出現(xiàn)肝功能ALT、AST明顯升高(P<0.05)。術(shù)后3 d ALT、AST與術(shù)前、術(shù)后各時點(diǎn)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。術(shù)前、術(shù)后血清總膽紅素、白蛋白差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

三、并發(fā)癥發(fā)生情況

6個月內(nèi)隨訪發(fā)現(xiàn)顆粒移位24例(肝內(nèi)移位18例，肺轉(zhuǎn)移6例)，種植轉(zhuǎn)移2例，氣胸2例，惡心、嘔吐、厭食癥1例，癥狀經(jīng)對癥治療后緩解。無局部出血、膽瘺、腸出血壞死、放射性肺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。

討 論

放射性粒子植入是一種內(nèi)部放射療法，125I可以持續(xù)釋放27.4 g 31.4 ke X射線和35.5 keV 射線(主要是γ射線)，這些射線通過輻射與DNA分子鏈(單鏈斷裂)相互作用。(雙鍵斷裂)射線和水分子產(chǎn)生的氧氣破壞腫瘤細(xì)胞的生物大分子并殺死腫瘤[3]。該方法具有顆粒高度共形、靶劑量高、腫瘤再定植減少、連續(xù)照射(半衰期長)改善生物學(xué)效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。劑量率的降低可降低腫瘤細(xì)胞的增氧率，即殺傷腫瘤細(xì)胞時輻射對氧的依賴性，部分克服了腫瘤細(xì)胞對輻射的抵抗力，且靶照射不隨器官運(yùn)動而改變。輻射劑量率低，易于保護(hù)[4]。因此，放射性粒子植入治療正在逐步開展，范圍的應(yīng)用也在不斷擴(kuò)大。

在我國，有兩種主要的治療原發(fā)性肝癌的方法。一種是在手術(shù)期間將大量的放射性粒子粒子植入懷疑殘留的癌組織的腫瘤床(切緣)。為了殺死不能完全切除的亞臨床病灶，防止腫瘤局部復(fù)發(fā)；第二，在成像設(shè)備的指導(dǎo)下，將125I粒子直接植入肝癌內(nèi)。大部分研究表明局部復(fù)發(fā)率較高，生存率較低[5]。本研究結(jié)果表明，放射性粒子植入的總有效率較低(18.7%)，與文獻(xiàn)報道的結(jié)果不一致。推測大面積的肝癌病灶很難確保其在實(shí)踐中完全符合TPS計劃。因此，可能存在一些盲點(diǎn)(由于技術(shù)原因不能植入顆粒的區(qū)域)；其次，原發(fā)性肝癌具有生長快、易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。90%局部125I粒子照射的總劑量約為197天，控制時間較長[6]。對于體積較大的病變，往往需要大量的顆粒才能達(dá)到滿意的治療效果，但過多的顆粒增加了輻射損傷的幾率，但不增加顆粒的數(shù)量。因此，對于直徑大于5 cm的病變，有效率明顯降低。在本研究中，對于直徑小于5 cm的病變，粒子植入的有效率顯著提高(75%)。由于缺乏粒子植入和體外放射治療的比較研究，以及現(xiàn)有的微創(chuàng)治療，如經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞、消融(酒精、射頻、微波等)，在其他治療中，放射性粒子植入是治療的選擇之一。

放射性粒子125I在體內(nèi)的劑量分布服從逆半徑平方定律，其有效距離為1.7 cm。從理論上講，周圍正常組織的輻射損傷并不明顯。本研究表明，術(shù)后短期內(nèi)無嚴(yán)重肝功能損害.然而，由于肝臟是一個反應(yīng)較晚的組織，Co-I粒子被低劑量率照射一段較長的時間，所以真正的肝臟損傷可能會在稍后發(fā)生，而在這個過程中，其他治療通常是輔助的[7]。需要進(jìn)一步的研究來確定放射性粒子對肝功能的長期影響。在本研究中，粒細(xì)胞易位的發(fā)生率較高，這可能與以下兩個因素有關(guān)：一是肝內(nèi)多通道結(jié)構(gòu)(肝動脈、門靜脈、肝靜脈、膽管等)。顆?？赡苤苯舆M(jìn)入腫瘤，或在腫瘤壞死后遷移。二是抽針力矩為負(fù)壓，導(dǎo)致粒子在針道中運(yùn)動。因此，在沒有血液回流的情況下，需要緩慢地拔出針頭并插入針心。在放射性粒子植入過程中，一些腫瘤細(xì)胞會黏附在穿刺針上，從而導(dǎo)致針頭植入轉(zhuǎn)移[8]。據(jù)報道，經(jīng)皮穿刺針植入術(shù)的發(fā)生率約為0.2%～3.4%。建議術(shù)前優(yōu)化治療方案，術(shù)中采取無水乙醇或化療藥物浸泡穿刺針等措施，防止針植入。2例出現(xiàn)氣胸，提示應(yīng)選擇肺穿最小的針，以減少氣胸的發(fā)生率。在本研究中，1例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐和厭食癥，可能是一種輕微的放射性炎癥反應(yīng)引起的局部粒子接近腸道。因此要求在植入微粒時應(yīng)考慮胃腸道形態(tài)和位置的動態(tài)變化，并控制胃腸道附近的邊緣匹配劑量。然而，在本研究的63例患者中，有75個病灶植入了放射性粒子。無局部出血、膽瘺、腸出血、壞死、放射性肺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。這表明放射性粒子植入治療原發(fā)性肝癌是相對安全的。本研究存在一些不足，如未照射、未與其他治療方法進(jìn)行對比分析、隨訪時間較短、未能分析放射性粒子植入對生存的影響等，有待進(jìn)一步加強(qiáng)[9]。

圖1 原發(fā)性肝癌患者，男，50歲，術(shù)后復(fù)發(fā)多次，A：植入前肝臟及其附近病灶：B：粒細(xì)胞植入過程，C：術(shù)后3個月病灶縮小，發(fā)現(xiàn)殘留高密度顆粒

表1 放射性粒子植入后患者肝功能的變化

注：與術(shù)前相比較，*P<0.05

綜上所述，我們認(rèn)為對于直徑<5 cm的患者，尤其是在病變部位(如位于膈肌頂部)或靠近重要導(dǎo)管(如膽管)的患者，經(jīng)評估或接受經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞后，經(jīng)評估不適合消融的患者可考慮植入放射性粒子，可望取得較好的短期療效。對于直徑>5 cm的病變，應(yīng)采用其他的手段進(jìn)行治療，以提高效率。