自身免疫性肝病藥物治療的研究進展

趙曉春，鐘慶，郭熙清，劉書宏，梁塵格

(重慶三峽中心醫(yī)院肝病科，重慶 404000)

自身免疫性肝病(autoimmune liver disease，ALD)即自身活動性免疫性慢性肝炎，皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、黃疸等是ALD的主要表現(xiàn)，ALD是免疫異常誘發(fā)的慢性肝臟系統(tǒng)疾病[1]。ALD包括三類，即自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)[2]。在藥物治療方面，ALD比普通的肝病有特殊之處，疾病的早期診斷與治療已成為研究熱點[3]。目前，對ALD診治的大量研究及理論工作已全方位展開，對于ALD患者，尤其對經(jīng)標準藥物方案治療無應答或獲益不理想患者的治療有重要臨床指導價值[4-5]。藥物是治療ALD的主要方法，但因ALD包含了幾大類相關(guān)疾病，因此在治療方面用藥也有所不同，同一種藥物若用于不同類型肝病的治療效果也有差異，尤其是某些常規(guī)用藥，對AIH有較理想的獲益，但用于PBC或PSC的治療可能獲益較差，可見ALD的治療還需結(jié)合患者的具體病情，以確保治療的針對性、合理性及有效性[6-8]。現(xiàn)就ALD藥物治療的研究進展予以綜述。

1 AIH的藥物治療

AIH是自身免疫性疾病，具有器官特異性，以自身抗體陽性、高球蛋白血癥、肝組織界面炎癥等為主要病理特征[9]。AIH的早期診斷主要依據(jù)患者的自身特異性抗體、主要肝臟病理學征象以及免疫球蛋白檢查結(jié)果，發(fā)病早期的診斷應重視與其他因急性病毒性感染引起的肝炎做區(qū)分[10]。目前，用于AIH治療的藥物主要有潑尼松龍、硫唑嘌呤、布地奈德、嗎替麥考酚酯等。

1.1潑尼松龍 潑尼松龍在臨床上主要用于自身免疫性、過敏性、炎癥性疾病的治療，此外，還可用于結(jié)締組織病的治療，如紅斑狼瘡、風濕病、嚴重支氣管哮喘、類風濕關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征、粒細胞減少癥、血小板減少性紫癜等，該藥在使用后主要經(jīng)消化道吸收，以活性形式存在，服用后不經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化便可發(fā)揮理想的生物效應。在口服潑尼松龍2 h內(nèi)血藥濃度將達到高峰，起效快，效果理想[11-12]。潑尼松龍也是AIH的主要治療藥物，有研究證實，潑尼松龍的使用可以提高AIH患者的遠期生存率[13-14]。目前，潑尼松龍已被歐洲肝病學會推薦用于AIH的一線治療，但國內(nèi)潑尼松龍單獨用于AIH治療的相關(guān)研究較少，多與其他藥物聯(lián)合應用[15]。國內(nèi)將潑尼松龍與其他藥物聯(lián)合應用于AIH的治療，可能與藥物大劑量使用的不良反應有關(guān)，潑尼松龍常見的不良反應包括機體免疫力降低、血管平滑肌對兒茶酚胺反應增加、水鈉潴留與排鉀增加、胃蛋白酶與胃酸分泌增加、血糖升高、中樞神經(jīng)興奮以及骨質(zhì)疏松等[16]。韓丹[17]將硫唑嘌呤與潑尼松龍聯(lián)合應用于復發(fā)性ALD的維持治療，結(jié)果顯示，較單用潑尼松龍，聯(lián)合治療的肝功能改善情況更理想，患者炎癥反應顯著減輕，更利于調(diào)節(jié)患者機體免疫力，安全性更好。由此可見，單用大劑量潑尼松龍雖能獲得一定效果，但仍不及聯(lián)合用藥，且大劑量單藥使用不良反應發(fā)生率高，安全性不及聯(lián)合用藥，故聯(lián)合用藥是潑尼松龍在AIH治療期間的主流趨勢。

1.2硫唑嘌呤 硫唑嘌呤是巰嘌呤咪唑衍生物，在機體內(nèi)可被分解為巰嘌呤，從而發(fā)揮免疫作用[18]。硫唑嘌呤免疫作用機制與巰嘌呤幾乎一致，均具有理想的嘌呤拮抗作用，因嘌呤類物質(zhì)是受到抗原刺激的免疫活性細胞增殖期的必需物質(zhì)，此時若使用嘌呤拮抗，既能夠抑制RNA、DNA合成蛋白質(zhì)，進而抑制淋巴細胞增殖，還有理想的免疫調(diào)節(jié)效果[19-20]。硫唑嘌呤主要用于器官移植后的抗排異反應，多聯(lián)合皮質(zhì)激素類藥物使用，或與抗淋巴細胞球蛋白結(jié)合使用，治療效果理想，近年的研究發(fā)現(xiàn)硫唑嘌呤還可用于AIH的治療[21-22]。但需要注意的是，硫唑嘌呤多用于經(jīng)皮質(zhì)激素單用效果不佳的AIH患者或與皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，這是因為硫唑嘌呤的不良反應多，常見的包括粒細胞減少、脫發(fā)、中毒性肝炎、骨髓抑制、胰腺炎、惡心厭食等，尤其是對于部分肝功能損傷嚴重者，硫唑嘌呤的使用有嚴格的禁忌[23]。因此，針對部分病情程度嚴重的AIH患者，若其肝功能受損，且損傷程度嚴重，不可使用硫唑嘌呤治療；而其他肝功能損傷較輕微的患者，則要求在硫唑嘌呤治療期間嚴密監(jiān)測患者的全血細胞計數(shù)，以保證及時停藥[24]。

1.3布地奈德 如果AIH患者在使用標準治療方案治療一段時間后出現(xiàn)耐受性差或發(fā)生不完全應答，應及時對治療方案進行適當調(diào)整。另外，還應避免或減少皮質(zhì)激素的大劑量應用[25]。作為極具代表性的糖皮質(zhì)激素受體激動劑，布地奈德用于其他肝功能正常且無肝臟相關(guān)合并癥的患者，在使用后會產(chǎn)生肝臟首過效應，且有局部效應[26]。姚春苗[27]在研究中將布地奈德與硫唑嘌呤聯(lián)合應用于AIH的治療，結(jié)果顯示，相較于潑尼松龍治療，布地奈德的使用不僅獲得的療效更好，而且藥物的相關(guān)不良反應較少，安全性相對理想。但目前關(guān)于布地奈德治療AIH的相關(guān)研究并不多見，就目前的研究結(jié)果來看，布地奈德在使用后雖然不良反應較潑尼松龍更少，但因療效較潑尼松龍低，極大程度地限制了其在臨床的應用和推廣，未來關(guān)于布地奈德在AIH治療中的應用價值仍需大量研究加以驗證。

1.4嗎替麥考酚酯 作為霉酚酸前體類藥物的一種代表性用藥，嗎替麥考酚酯可以對黃嘌呤核苷酸的合成活性產(chǎn)生抑制效果，進而對T淋巴細胞與B淋巴細胞產(chǎn)生抑制效果[28]。目前，嗎替麥考酚酯已經(jīng)被大量用于經(jīng)硫唑嘌呤治療效果不佳或藥物耐受性低下的AIH患者的二線治療，且多與潑尼松龍聯(lián)合應用，聯(lián)合應用較藥物單獨使用獲得的治療效果更好[29]。但因嗎替麥考酚酯用于臨床各類疾病的治療存在一定的致畸性，特別是對于年輕女性患者，致畸性相對嚴重，這種藥物的致畸性在很大程度上對嗎替麥考酚酯的臨床應用產(chǎn)生了影響，限制了其臨床推廣[30]。有研究對應用標準藥物治療后沒有出現(xiàn)應答或不完全應答的患者，使用嗎替麥考酚酯進行持續(xù)二線治療8周后，93%的患者出現(xiàn)應答，其中71.6%的患者在單獨使用嗎替麥考酚酯后主要癥狀均有顯著緩解[31]。由此可見，作為AIH的二線治療用藥，嗎替麥考酚酯的應用具有一定價值。但目前與嗎替麥考酚酯在AIH中應用價值的相關(guān)國內(nèi)報道較少，因此，嗎替麥考酚酯在AIH治療期間獲得的安全性是否理想仍需進一步探究。

1.5他克莫司 他克莫司是由鏈霉菌屬分離制作得到的一種發(fā)酵產(chǎn)物，是近年臨床常用的新一代免疫抑制劑。他克莫司主要通過抑制白細胞介素-2的合成和分泌，對T淋巴細胞的作用產(chǎn)生抑制，與環(huán)孢素相比，他克莫司使用后帶來的T淋巴細胞抑制效果更強，因此近年已作為肝移植、腎移植的一線用藥，同時在心、肺、骨髓移植等治療中也有理想的應用價值；此外，他克莫司還可用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應性皮炎、自身免疫性眼病等多種自身免疫性疾病的治療[32-33]。研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司與嗎替麥考酚酯用于經(jīng)標準治療不完全應答的AIH患者，兩者的治療有效率比較差異無統(tǒng)計學意義，但對于部分使用標準治療方案干預后無應答或應答不完全的AIH患者，他克莫司的使用獲益較嗎替麥考酚酯理想[34]。可見，在未來臨床治療中，對于部分使用標準藥物治療方案干預后無應答或不完全應答的AIH患者，可以優(yōu)先選擇他克莫司進行二線治療，以提高療效。

2 PBC的藥物治療

PBC在臨床上又被稱為原發(fā)性膽汁肝硬化，這類肝病的病變涉及小葉間膽管，屬于膽汁淤積型肝病，以中老年女性發(fā)病較常見，全身乏力是PBC主要的癥狀表現(xiàn)，部分患者可伴有皮膚瘙癢[35]。若PBC發(fā)病后未及時合理治療，最終可進一步發(fā)展為終末期肝病。PBC根據(jù)癥狀表現(xiàn)又可分為無癥狀PBC和有癥狀PBC，其中有癥狀PBC患者更易合并肝硬化、肝衰竭、門靜脈高壓等合并癥[36]。目前醫(yī)學界對PBC的形成機制尚未達成共識，尤其是對于部分伴有皮膚瘙癢的患者，皮膚瘙癢機制尚未明確，PBC患者早期皮膚瘙癢可能與患者預后有一定聯(lián)系[37]。

2.1熊脫氧膽酸 現(xiàn)階段，熊脫氧膽酸是PBC的首選用藥，熊脫氧膽酸能夠很好地幫助PBC患者改善各項生化指標，對患者的治療及預后均有較好的影響。使用熊脫氧膽酸治療PBC患者主要的作用機制包括：膽管上皮細胞保護機制、門靜脈周圍干細胞保護機制，減少疏水性膽汁酸過度分泌對膽管上皮組織造成的損傷；刺激肝細胞與膽管細胞，減少膽汁酸介導的肝細胞壞死與凋亡的發(fā)生[38]。胡晨波等[39]對1例PBC伴橋本甲狀腺炎患者行口服熊脫氧膽酸治療，每次0.25 g，每日3次，持續(xù)治療3個月后復查結(jié)果顯示，患者癥狀、體征改善，肝功能恢復正常，甲狀腺結(jié)節(jié)也消退。上述結(jié)果體現(xiàn)了熊脫氧膽酸對PBC的治療價值。但該研究并未對熊脫氧膽酸治療PBC的機制進行闡述，可能與熊脫氧膽酸降低了T淋巴細胞亞群表達有關(guān)。

2.2熊脫氧膽酸化學應答欠佳患者的治療 雖然熊脫氧膽酸治療PBC效果理想，但這種理想效果并不是針對全部PBC患者，依然有部分患者治療效果不佳。對于應用熊脫氧膽酸治療應答不佳的PBC患者，可以用布地奈德、貝特類藥物、奧貝膽酸等進行補救治療，其中以奧貝膽酸較常見。奧貝膽酸是一種新型用藥，已獲批用于部分經(jīng)熊脫氧膽酸治療無應答、不完全應答或無效的PBC患者的治療[40]。作為一種法尼脂X受體激動劑，奧貝膽酸用于PBC的治療可以降低患者堿性磷酸酶的表達，抑制總膽紅素的合成和分泌，降低機體內(nèi)總膽紅素的濃度，以達到治療的目的[41]。但奧貝膽酸對PBC患者肝臟組織學無顯著改善作用，其使用價值仍有待探究[42]。

3 PSC的藥物治療

肝內(nèi)外進展性前位閉塞性膽管炎是PSC的主要特征，這種膽管炎會嚴重破壞肝內(nèi)外大膽管，若治療不及時，可進一步發(fā)展為肝衰竭，甚至是肝硬化[43]。PSC患者多伴有炎癥性腸病，治療難度較AIH與PBC更高。目前可用于PSC治療的藥物并不多見，且無特異性藥物，針對PSC患者主要應用熊脫氧膽酸治療，可獲得一定治療效果。

應用熊脫氧膽酸治療PSC患者在一定程度上可以對患者體內(nèi)堿性磷酸酶的合成和釋放產(chǎn)生抑制，并減少膽紅素的分泌和釋放，以降低PSC患者體內(nèi)堿性磷酸酶及總膽紅素水平，若將熊脫氧膽酸與甲硝唑聯(lián)合應用于PSC的治療，則患者的獲益較單用熊脫氧膽酸好[44]。但目前也有相關(guān)的研究指出，熊脫氧膽酸治療PSC可能會降低患者堿性磷酸酶與膽紅素的表達，但在改善患者預后方面并無明確價值，部分患者在停用熊脫氧膽酸后，堿性磷酸酶的表達水平有所回升，但這一結(jié)果僅反映了熊脫氧膽酸對治療PSC有一定效果，尚不能證實熊脫氧膽酸的具體使用價值[45]。目前，國內(nèi)關(guān)于熊脫氧膽酸單用治療PSC的相關(guān)研究較少。歐洲肝病學會、美國肝病研究協(xié)會均不建議對PSC患者使用熊脫氧膽酸治療，認為熊脫氧膽酸可能不僅無法獲得理想的療效，同時還將增加患者的藥物不良反應，安全性尚未明確，不可盲目使用[46]。近期的一項研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，萬古霉素用于PSC患者的治療可以很好地降低患者堿性磷酸酶的表達水平，但萬古霉素影響堿性磷酸酶表達的機制目前尚未明確，只能推測萬古霉素可能是未來PSC的新治療方向，其作用機制仍需大量實驗研究的分析驗證[47]。

4 小 結(jié)

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤或糖皮質(zhì)激素單藥治療可作為AIH的標準治療方案，而對于應答不理想或不耐受糖皮質(zhì)激素不良反應的AIH患者，嗎替麥考酚酯、布地奈德等均可作為二線治療的選擇用藥，但兩者用于二線治療的有效性與安全性仍待證實。熊脫氧膽酸用于早期PBC患者的治療價值已得到證實與認可，法尼脂X受體激動劑奧貝膽酸用于難治性PBC患者可以獲得理想效果，但這些藥物用于PSC的治療依然有局限，且PSC的治療至今仍缺乏特異性的有效手段。目前，已有其他新型治療ALD的藥物在相關(guān)動物實驗研究中得到驗證，但研究尚處于實驗階段，其用于臨床的有效性與安全性仍待考究。相信隨著醫(yī)學臨床對ALD的不斷認識，將進一步推進各類新藥的研發(fā)，找到更為合理、有效且安全的藥物使用方案。