甲狀腺癌中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展

邵嘉鍇，閔曉俊，趙 勇，左新河，邵 彎

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床學(xué)院，湖北 武漢430061；2.湖北省中醫(yī)院 甲狀腺疾病診療中心，湖北 武漢 430061)

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率近年來逐年上升。據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計(jì)，甲狀腺癌的發(fā)病率，女性為1%～5%，男性為2%左右，且發(fā)病率年增長4.6%～5.4%[1]。女性與男性的發(fā)病差異在于女性雌激素受體的多態(tài)作用，雌激素顯著增加了甲狀腺癌細(xì)胞的增殖量[2]。我國甲狀腺癌發(fā)病率1988-2009年22年間增長了2.36倍，而且東部沿海地區(qū)高于西部地區(qū)，城市高于農(nóng)村，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)高于貧困地區(qū)[3]，甲狀腺癌按照病理分為乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌、惡性淋巴瘤等，其中90%為乳頭狀癌和濾泡癌。目前有研究表明，甲狀腺癌的發(fā)病與BKAF、RAS、RET重排，TERT及P53等基因突變有關(guān)，而且也與腫瘤分化程度和組織類型相關(guān)[4]。早期患者無明顯癥狀，晚期可出現(xiàn)局部腫塊疼痛，可能會出現(xiàn)壓迫癥狀，常可壓迫氣管、食管等。腫瘤局部侵犯嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)聲音嘶啞、吞咽困難等不適[5]。目前在臨床治療上，甲狀腺癌仍以手術(shù)治療為主，術(shù)后配合131碘治療、TSH抑制治療以及局部放療等[6]。但術(shù)后易出現(xiàn)低鈣血癥、喉返神經(jīng)損傷、乳糜瘺、呼吸困難等一系列術(shù)后并發(fā)癥[7]。近年來，關(guān)于中醫(yī)藥治療甲狀腺癌的經(jīng)驗(yàn)報(bào)道逐漸增多，術(shù)后患者配合中醫(yī)藥治療能升高甲狀腺激素，減少優(yōu)甲樂用量，而且還能緩解患者的不良反應(yīng)，減少復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移[8-9]。本研究將對甲狀腺癌的中醫(yī)藥診治研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 甲狀腺癌的中醫(yī)病因病機(jī)

甲狀腺癌屬于祖國醫(yī)學(xué)“癭瘤”“石癭”等范疇?！稜栄拧泛茉缇陀小鞍`”的說法?！墩f文解字》提出：“癭，頸瘤也?！彼未悷o鐸著《三因極一病證方論》中提到：“堅(jiān)硬不可移者，名曰石癭?！币罁?jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論并結(jié)合臨床，甲狀腺癌的發(fā)生主要與以下三個(gè)方面相關(guān)。

1.1 環(huán)境因素

包括居住環(huán)境和飲食?！秴问洗呵铩けM數(shù)篇》有言：“親水所，多禿與癭人”，就是說癭瘤的發(fā)病原因與居住環(huán)境有密切關(guān)系?！娥B(yǎng)生方》云：“諸山水黑土中出泉流者，不可久居，常食令人作癭病，動氣增患”，提出癭病的發(fā)生與地理環(huán)境和飲食生活有關(guān)[10]。目前有研究認(rèn)為遭受電離輻射，碘負(fù)荷及代謝異常，職業(yè)接觸多環(huán)芳烴類物質(zhì)、特別是多溴聯(lián)二苯醚等都可能是甲狀腺癌潛在的危險(xiǎn)因素[11]。而且甲狀腺癌的發(fā)生與碘攝取量有密切關(guān)系，碘充足地區(qū)的甲狀腺癌發(fā)病率明顯高于其他地區(qū)[12]。因此，環(huán)境因素是甲狀腺癌發(fā)病的重要因素之一。

1.2 情志因素

《諸侯源病論》載：“癭者，又憂恚氣結(jié)所生?！盵13]《濟(jì)生方·癭瘤論治》云：“夫癭瘤者，多由喜怒不節(jié)，憂思過度……氣血凝滯，為癭為瘤。”《圣濟(jì)總錄·癭瘤門》言：“婦人多有之，緣憂郁有甚于男子也?！盵14]表明情志因素是本病發(fā)生的重要因素，憂郁等情志內(nèi)傷致肝脾氣逆、臟腑失和、痰濁內(nèi)生，氣郁痰濁久瘀成毒，故氣滯、痰濁、瘀毒結(jié)與頸發(fā)為此病。

1.3 體質(zhì)因素

漢·張仲景《金匱·血痹虛勞病》記載：“人年五六十……馬刀俠癭者，皆為勞得之”，就是說癭病的發(fā)生與體質(zhì)有關(guān)，由虛而得，屬于虛勞[10]。

結(jié)上所述，患者長期情志內(nèi)傷致肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀、脾失健運(yùn)、痰濁內(nèi)生，氣滯血瘀痰濁結(jié)于頸前發(fā)為此病。因此甲狀腺癌的三大主要病因?yàn)榄h(huán)境因素、情志因素、體質(zhì)因素。基本病機(jī)為氣滯、痰凝、血瘀，病位在甲狀腺，與肝、脾、腎關(guān)系密切。

2 甲狀腺癌的治療

目前甲狀腺癌的治療仍以西醫(yī)手術(shù)治療為主，但術(shù)后以及放化療過程中容易產(chǎn)生各種副反應(yīng)，此時(shí)配以中藥可以明顯改善患者臨床癥狀，控制甲狀腺癌轉(zhuǎn)移等[15]。因此中醫(yī)藥治療甲狀腺癌以配合手術(shù)治療為主，可以分為甲狀腺癌期和甲狀腺癌術(shù)后期。下面對這兩個(gè)階段分別進(jìn)行分析。

2.1 甲狀腺癌期

劉亞嫻教授認(rèn)為甲狀腺癌患者常有肝氣郁結(jié)的癥狀，因此在治療上應(yīng)以“疏肝”為主，注重“疏”“化”“散”“清”“補(bǔ)”的運(yùn)用，早期肝氣郁結(jié)，可治以疏肝解郁，方用逍遙散加減，常用藥有柴胡、當(dāng)歸、白術(shù)、茯苓、炙甘草、薄荷等；肝郁日久，木克土，脾虛生痰，致氣滯痰凝，可治以化痰散結(jié)，方用升降散合消瘰丸加減，常用藥有玄參、浙貝母、牡蠣、僵蠶、蟬蛻、姜黃等；肝郁日久化火，耗傷陰液致陰虛火旺，可治以清肝滋陰，方用梔子清肝散加減，常用藥有柴胡、梔子、牡丹皮、當(dāng)歸、白芍、夏枯草、貓抓草等[16]。

陳培豐教授認(rèn)為甲狀腺癌患者長期憂慮惱怒，使肝氣瘀滯，氣滯則痰凝，氣滯則血瘀，最終氣滯、痰凝、瘀血聚結(jié)于頸前發(fā)為此病，因此陳培豐教授認(rèn)為甲狀腺癌應(yīng)從氣論治，治以疏肝理氣為主，方藥以柴胡疏肝散或逍遙散為基礎(chǔ)方加減，常用藥有柴胡、當(dāng)歸、郁金、枳殼、香附、陳皮、佛手、香櫞等；若氣滯形成血瘀，則加用穿山甲、莪術(shù)、三棱、姜黃等；若肝郁久化火，則加重樓、山豆根、黃芩、野菊花等[17]。

鄭偉達(dá)教授認(rèn)為甲狀腺癌可分為3種證型：①肝郁痰濕證：肝郁氣滯，氣滯則痰凝濕聚，可治以化瘀解毒、理氣化痰，方用自擬方加減(常用藥有黃藥子、山慈菇、三七、重樓、白花蛇舌草、半邊蓮、陳皮、法半夏、佩蘭、白豆蔻、薏苡仁、夏枯草、海藻、柴胡、郁金等)；②陰虛肝旺證：肝郁日久化火，灼傷津液，可治以化瘀解毒、養(yǎng)陰平肝，方用自擬方加減(常用藥有沙參、麥冬、玉竹、玄參、生地黃、石斛、白芍、旱蓮草、天花粉、葛根、炙罌粟殼、延胡索、青皮、柴胡、黃藥子、夏枯草、生牡蠣等)；③氣血雙虧證：病程日久耗傷陰血，可治以化瘀解毒、益氣養(yǎng)血，方用自擬方加減(常用藥有當(dāng)歸、黃芪、太子參、白術(shù)、黨參、茯苓、山藥、紫河車、黃精、白芍、白芷、鹿角膠、補(bǔ)骨脂、紅棗等)[18]。

2.2 甲狀腺癌術(shù)后期

甲狀腺癌術(shù)后患者，由于手術(shù)損傷、術(shù)后131碘治療及TSH抑制治療等易損耗正氣，耗傷氣血津液，故以正虛邪實(shí)為主。

陳如泉教授認(rèn)為甲狀腺癌術(shù)后患者應(yīng)給予131碘及TSH抑制治療，陳教授認(rèn)為131碘為一種熱毒，易傷人陰津，而優(yōu)甲樂“性溫”，易耗氣傷陰，因此術(shù)后患者的主要證型為氣陰兩虛，癌毒殘留是甲狀腺癌復(fù)發(fā)的根源，應(yīng)治以益氣養(yǎng)陰、軟堅(jiān)散結(jié)，扶正解毒，方用沙參麥冬湯或二至丸加減，常用藥有沙參、麥冬、天冬、玉竹、生地、女貞子、旱蓮草、枸杞子、鱉甲、玄參、黨參、黃芪、山藥、白花蛇舌草、半枝蓮等[19]。

周仲瑛教授認(rèn)為甲狀腺癌術(shù)后患者早期以瘀熱互結(jié)為主，可治以清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)，方用五味消毒飲和銀翹散或犀角地黃湯配合軟堅(jiān)散結(jié)消瘰丸、貝母瓜蔞散加減，常用藥有金銀花、野菊花、蒲公英、紫花地丁、紫背天葵子、銀華、連翹、桔梗、荊芥、淡豆豉、鱉甲、龜板、夏枯草、焦山梔、生牡蠣、浙貝母、玄參等；病程較長者，周教授認(rèn)為此期患者正虛邪實(shí)，耗傷陰液，陰不制陽，虛熱內(nèi)生，應(yīng)治以滋陰清熱、軟堅(jiān)散結(jié)，方用沙參麥冬湯合瓜蔞貝母散加減，常用藥有百合、沙參、鮮石斛、瓜蔞、貝母、麥冬、玉竹、生地、女貞子、旱蓮草、枸杞子、鱉甲、玄參等[20]。

倪青教授認(rèn)為甲狀腺癌為本虛標(biāo)實(shí)之病，本虛為脾腎陽虛，標(biāo)實(shí)為熱毒、肝氣郁結(jié)化火。倪教授將甲狀腺癌術(shù)后患者分為3個(gè)證型：①脾腎陽虛證：治以溫陽健脾，方用自擬溫陽健脾方加減，常用藥有太子參、炒白術(shù)、仙茅、淫羊藿、豬苓、茯苓、澤蘭、澤瀉、川牛膝、車前子等；②熱毒郁結(jié)證：可治以清熱利咽、解毒消癭，方用自擬利咽解毒方加減，常用藥有忍冬藤、蒲公英、玄參、麥冬、桔梗、牛蒡子、金銀花、野菊花、白花蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮等；③肝氣郁結(jié)證：可治以疏肝解郁，方用柴胡疏肝散加減，常用藥有柴胡、白芍、枳殼、赤芍、香附、郁金、川芎、陳皮、甘草等[21]。

周維順教授認(rèn)為甲狀腺癌的病位主要在肝脾，早期以邪實(shí)為主，中晚期以正虛為主。周教授將甲狀腺癌分為4個(gè)證型：①肝氣郁結(jié)證：可治以疏肝理氣、消癭散結(jié)，方用四逆散加減，常用藥有柴胡、芍藥、枳實(shí)、蒲公英、貓人參、黃藥子、茯苓、焦山楂等；②痰濕凝結(jié)證：可治以健脾理氣、化痰散結(jié)，方用自擬方加減，常用藥有半枝蓮、白花蛇舌草、蒲公英、山海螺、黃藥子、靈芝、薏苡仁、浙貝母、膽南星、天竺黃、法半夏、瓜蔞皮等；③痰瘀互結(jié)證：可治以理氣化痰、散瘀破結(jié)，方用自擬方加減，常用藥有山豆根、海藻、黃藥子、法半夏、花檳榔、丹參、川芎、莪術(shù)、王不留行等；④陰虛內(nèi)熱證：可治以滋陰降火、軟堅(jiān)散結(jié)，方用自擬方加減，常用藥有黃柏、知母、黃芩、麥冬、北沙參、枸杞子、炙鱉甲、法半夏等[22]。

2.3 單味中藥治療及機(jī)制

近年來關(guān)于中藥抗甲狀腺腫瘤作用的報(bào)道逐年增多，其作用機(jī)制主要為下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2、調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax平衡、抑制c Myc基因表達(dá)、下調(diào)Survivin基因和蛋白表達(dá)、抑制P13K/AKT信號通路、下調(diào)PARP的水平和抑制MAPK信號通路等[23]。常見藥物有夏枯草、山慈菇、黃藥子、白花蛇舌草等。夏枯草可使甲狀腺癌細(xì)胞株(k1)的NIS基因表達(dá)上調(diào)、細(xì)胞的攝碘能力增強(qiáng)，從而輔助放射性核素碘治療甲狀腺癌，還有研究表明夏枯草可以抑制人甲狀腺癌K1細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡[24-25]。山慈姑、黃藥子能促進(jìn)甲狀腺癌SW579細(xì)胞凋亡，起到治療甲狀腺癌的作用，其中山慈菇可降低甲狀腺癌SW579細(xì)胞中BCL-2基因的表達(dá)水平，黃藥子能夠有效抑制 Survivin mRNA和蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[26-27]。

2.4 其他中醫(yī)藥治療

除了傳統(tǒng)中藥治療外，目前關(guān)于膏方、外敷、針灸、中藥制劑等治療甲狀腺癌術(shù)后出現(xiàn)的睡眠困難、心悸、水腫、失音等一系列并發(fā)癥的報(bào)道也逐年增多。

2.4.1 膏方治療 沈盛暉等[28]運(yùn)用自擬膏方治療患者心悸等臨床癥狀，常用組方：紅參 100 g、黃芪300 g、制附子60 g、肉桂30 g、淫羊藿150 g、菟絲子150 g、杜仲150 g、補(bǔ)骨脂120 g、肉蓯蓉 150 g、巴戟天 150 g、熟地黃 300 g、枸杞子 150 g、黃精 150 g、當(dāng)歸 120 g、石菖蒲 180 g、化橘紅90 g、陳皮 60 g、薏苡仁 150 g、白術(shù) 150 g、蒼術(shù) 90 g、茯苓 150 g、川芎 150 g、赤芍 150 g、木香 60 g、阿膠 150 g、鹿角膠 200 g等，患者服用后，心悸、失眠、心煩等癥狀明顯緩解。唐漢鈞教授認(rèn)為甲狀腺癌術(shù)后患者多有正虛邪實(shí)之證，選用清熱解毒、化濁消瘀、清解余邪的中藥膏方治療，患者術(shù)后的頸部淋巴結(jié)腫大、神疲乏力等癥狀皆有減輕[29]。

2.4.2 外敷 杜正文等[30]以消腫方結(jié)合四子散外敷治療甲狀腺術(shù)后腫脹患者，消腫方和四子散的組成：黃芪、當(dāng)歸、白芍、川芎、益母草、水蛭、桔梗、白芥子、萊菔子、紫蘇子、吳茱萸等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方外敷，可以減輕患者甲狀腺癌術(shù)后炎癥反應(yīng)，緩解頸部不適感。吳峰等[31]以活血化瘀的中藥配和中藥渣外敷患者的水腫頸部，可有效緩解患者頸部水腫及僵硬麻木感等。

2.4.3 針灸治療 周靜等[33]運(yùn)用耳穴壓豆，以王不留行籽貼于耳穴神門、心、腎、額、交感、皮質(zhì)下6個(gè)穴位，可有效降低老年甲狀腺癌術(shù)后惡心嘔吐，減輕認(rèn)知功能損害，并能改善睡眠質(zhì)量[32]。薄智云教授運(yùn)用“薄氏腹針”以中脘、下脘、氣海、關(guān)元為主穴治療患者甲狀腺癌術(shù)后喉返神經(jīng)損傷，患者經(jīng)治療逐漸恢復(fù)，一月后恢復(fù)正常。田樹峰等[34]采用針刺天突、廉泉穴位治療甲狀腺術(shù)后喉返神經(jīng)損傷導(dǎo)致的失聲，治療3個(gè)月后治愈率達(dá)85%。

2.4.4 中藥制劑 劉方舟等[35]采用丹參川芎制劑治療甲狀腺癌術(shù)后甲狀旁腺功能減退患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過治療后，患者的甲狀旁腺激素及血鈣皆有升高。劉詠英等[36]采用中藥鴉膽子油乳制劑靜滴治療晚期甲狀腺癌患者，治療后患者的頸部腫塊處疼痛消失，頸部活動度增大。

3 結(jié)語

目前甲狀腺癌的發(fā)病率逐年增高，治療上仍然以西醫(yī)手術(shù)治療配合術(shù)后131碘及放療為主。但此治療方案易出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，此時(shí)配以中醫(yī)藥治療能夠較好緩解患者的臨床癥狀及抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為甲狀腺癌基本病機(jī)為氣滯、痰凝、血瘀，病位在甲狀腺，與肝、脾、腎關(guān)系密切，治療上多采用疏肝解郁、清熱益氣養(yǎng)陰等，并結(jié)合患者病期、體質(zhì)及伴隨癥狀等臨證加減。目前中醫(yī)對甲狀腺癌的認(rèn)識仍有不足，各位醫(yī)家對甲狀腺癌的看法也各不相同，無法形成統(tǒng)一的結(jié)論，缺少公認(rèn)的中醫(yī)藥診治標(biāo)準(zhǔn)，并且目前相關(guān)的臨床研究缺乏系統(tǒng)性和層次化，樣本也集中于腫瘤術(shù)后患者，缺乏大樣本的隨機(jī)對照及前瞻性研究。在治療上，中藥治療也僅存在于單味中藥的運(yùn)用，藥物配伍對甲狀腺癌的作用機(jī)制仍不明確，還需要廣大中醫(yī)藥工作者進(jìn)一步深入研究，完善對甲狀腺癌的認(rèn)識，使中醫(yī)藥抗癌事業(yè)不斷發(fā)展壯大。