甲狀腺髓樣癌診斷及治療的研究進(jìn)展

曾 博 田興德

1 長(zhǎng)江大學(xué)，湖北省荊州市 434000； 2 荊州市第一人民醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科

甲狀腺癌是甲狀腺常見(jiàn)惡性腫瘤之一，目前全球甲狀腺癌患者罹患率已由20世紀(jì)90年代的1.6/10萬(wàn)上升至3.2/10萬(wàn)[1]。甲狀腺髓樣癌(Medullary Thyroid Cancer，MTC)作為甲狀腺腫瘤中的一種特殊分型，其患者人數(shù)占甲狀腺癌患者總數(shù)的2%～3%[2]。甲狀腺髓樣癌有著惡性程度高、不易早期發(fā)現(xiàn)的特點(diǎn)，其病變部位主要位于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(C細(xì)胞)。由于甲狀腺髓樣癌不同于其他甲狀腺癌起源于濾泡上皮細(xì)胞，并且甲狀腺髓樣癌的臨床表現(xiàn)多為進(jìn)行性吞咽困難、皮膚潮紅、腹瀉等類似于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的癥狀。因此從嚴(yán)格意義上講甲狀腺髓樣癌應(yīng)該屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

1 MTC的分型

甲狀腺髓樣癌中70%為散發(fā)型(SMTC)，30%為遺傳型(HMTC)。遺傳型甲狀腺髓樣癌(HMTC)中MEN2A型患者主要表現(xiàn)為甲狀腺髓樣癌，部分患者伴有單側(cè)或雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤，少部分患者伴有甲狀旁腺功能亢進(jìn)或甲狀旁腺瘤，該型患者年齡多<20歲。MEN2B 型則以甲狀腺髓樣癌伴黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤和(或)嗜鉻細(xì)胞瘤，不伴甲狀旁腺疾??；其外在表現(xiàn)多表現(xiàn)馬凡體型、漏斗胸、腸和口腔黏膜神經(jīng)瘤病等，發(fā)病年齡更早，多在10歲以下。FMTC多表現(xiàn)為雙側(cè)甲狀腺髓樣癌，發(fā)病年齡介于20～50歲之間。SMTC僅為一側(cè)甲狀腺受累，且患側(cè)甲狀腺多表現(xiàn)為單個(gè)腫瘤。散發(fā)型遺傳學(xué)病因表現(xiàn)為瘤體RET基因突變；遺傳型發(fā)病年齡較散發(fā)性MTC早，不同性別間發(fā)病率無(wú)差異，同一家族中可以同時(shí)或先后多人患病，其遺傳學(xué)病因主要表現(xiàn)為生殖細(xì)胞RET原癌基因的錯(cuò)義突變、重排和丟失等。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，遺傳型髓樣癌其下又可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A(MEN2A)型、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B(MEN2B)型、家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤性MTC(FMTC)型。上述三種亞型中，惡性程度最高的為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B(MEN2B)型，其特點(diǎn)是有明顯發(fā)育缺陷，包括骨骼肌肉異常(如馬方體型、漏斗胸)、腸和口腔黏膜神經(jīng)瘤病等；最常見(jiàn)的為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A(MEN2A)型，其特點(diǎn)是患有MTC 的同時(shí)還伴有甲狀旁腺增生、嗜鉻細(xì)胞瘤、皮膚苔蘚狀淀粉樣變性、先天性巨結(jié)腸等。而家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤性MTC(FMTC)型則僅表現(xiàn)為患有MTC，但無(wú)嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺增生，因此為三型中惡性程度最低的一型，但根據(jù)2015 年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)(American Thyroid Association，ATA)指南所認(rèn)為家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤性MTC(FMTC)與多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A(MEN2A)型在基因變異上為同一類型，因此將其歸于MEN2A變異型[3]。

2 MTC致病基因

目前，MTC主要致病基因?yàn)镽ET和RAS基因，(1)RET基因位于人類10號(hào)染色體長(zhǎng)臂(10q11.2)，長(zhǎng)度約為60kD，含有21個(gè)外顯子，這些外顯子通過(guò)編碼生成RET蛋白(均為酪氨酸激酶受體蛋白)，對(duì)細(xì)胞的增殖、分化等過(guò)程起著調(diào)節(jié)作用。由于這21個(gè)外顯子可以編碼生成多個(gè)蛋白，且RET基因作為一種原癌基因，因此，當(dāng)RET基因發(fā)生突變時(shí)可導(dǎo)致多種相關(guān)疾病的產(chǎn)生。RET基因突變通常位于外顯子10和外顯子11 的半胱氨酸富集區(qū)域，也有一部分突變是發(fā)生在酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域；一旦突變激活，就會(huì)發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。在遺傳型甲狀腺髓樣癌中，約98%的MEN2A 型患者的RET 基因突變位點(diǎn)位于609、611、618、620和634密碼子，其中634密碼子突變則占該型突變的80%[4]。在MEN2B患者中，95%的患者為M918T 密碼子突變，4%左右的患者突變基因?yàn)锳883F。而在家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤性MTC(FMTC)型中，約50%的患者基因突變位點(diǎn)位于密碼子609、611、618、620、768 和 804, 剩余的突變位點(diǎn)則比較分散。在約25%的散發(fā)型髓樣癌患者中，密碼子 918 突變是最為常見(jiàn)的類型[5]。我國(guó)的 HMTC 患者在10外顯子606、618編碼子、11外顯子634 編碼子及13外顯子790編碼子上發(fā)生錯(cuò)義突變，F(xiàn)MTC患者則表現(xiàn)為Y606C突變；在散發(fā)型 MTC 患者中M918T 最常見(jiàn), 但突變頻率在不同人群中差異較大(0%～60%), 中國(guó)人與該突變無(wú)明顯相關(guān)。不同的突變位點(diǎn)導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)[6]。因此，RET基因突變檢測(cè)對(duì)于患者診治及預(yù)后評(píng)估有一定的價(jià)值。(2)RAS基因是一種編碼G 蛋白信號(hào)傳導(dǎo)蛋白的原癌基因。P21蛋白是其生成的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，其與GTP酶結(jié)合后可以調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)，當(dāng)細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)失控后致使細(xì)胞癌變，因此在很多內(nèi)分泌腫瘤中可以檢測(cè)到RAS基因表達(dá)。在甲狀腺癌中RAS基因突變常見(jiàn)于未分化癌、濾泡狀癌及乳頭狀癌。H-ras、K-ras基因突變，且RAS基因突變的患者，其腫瘤細(xì)胞有一定的侵襲性，預(yù)后較差[7]。

3 MTC的診斷

甲狀腺髓樣癌早期篩查困難，當(dāng)患者發(fā)現(xiàn)頸部出現(xiàn)腫物時(shí)，患者已出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至少數(shù)患者可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此甲狀腺髓樣癌的惡性程度在甲狀腺腫瘤中僅次于甲狀腺未分化癌。如何早期發(fā)現(xiàn)、早期篩查是決定該疾病預(yù)后的關(guān)鍵。(1)超聲檢查：根據(jù)2015版ATA 指南建議，直徑>1cm的甲狀腺結(jié)節(jié)都應(yīng)該行超聲下細(xì)胞學(xué)穿刺活檢，對(duì)于病理學(xué)檢查不能確定者或考慮甲狀腺髓樣癌可能性大者，可繼續(xù)行免疫組化等檢測(cè)方法以明確診斷[2]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者通過(guò)對(duì)TI-RADS分類對(duì)甲狀腺髓樣癌及其他甲狀腺癌的診斷準(zhǔn)確率及敏感度進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)TI-RADS對(duì)于甲狀腺乳頭狀癌(PCT)的診斷準(zhǔn)確率及敏感度要優(yōu)于甲狀腺髓樣癌(MTC),MTC既有甲狀腺癌的一般惡性征象(如實(shí)性低或極低回聲)，又有特異性的超聲征象(如腫塊體積大，形態(tài)呈卵圓形，邊界相對(duì)清晰等)，部分征象導(dǎo)致 TI-RADS 對(duì) MTC 的診斷效能降低，在超聲檢查中需要重視這些特征，以提高超聲診斷的準(zhǔn)確性[8]。(2)影像學(xué)檢查：主要依據(jù)甲狀腺的解剖及甲狀腺髓樣癌的疾病特點(diǎn)。甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞來(lái)源于胚胎時(shí)期的神經(jīng)嵴，其主要分布于在甲狀腺腺葉上1/3與下2/3的交界處[9]，MTC是甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞引起的病變也因此多聚集于此。在散發(fā)性MTC中，單側(cè)甲狀腺腺葉孤立性結(jié)節(jié)最常見(jiàn)。(3)細(xì)針穿刺檢查：有研究數(shù)據(jù)顯示，通過(guò)對(duì)懷疑MTC的甲狀腺結(jié)節(jié)患者行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，其診斷為MTC的準(zhǔn)確率可以達(dá)到85%。因此，國(guó)外有學(xué)者通過(guò)細(xì)針穿刺將抽出液進(jìn)行降鈣素檢測(cè)，診斷準(zhǔn)確率可高達(dá)98%。因此在甲狀腺髓樣癌的術(shù)前診斷上細(xì)針穿刺聯(lián)合降鈣素檢測(cè)具有重要的臨床意義[10]。(4)腫瘤標(biāo)志物檢查：MTC腫瘤可產(chǎn)生多種腫瘤分泌物，最常見(jiàn)的有降鈣素、癌胚抗原等。①血清降鈣素：由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞分泌的多肽類激素[11]，作為甲狀腺髓樣癌的腫瘤標(biāo)志物，患者血清中降鈣素的含量與患者C細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)，但是由于血清降鈣素的影響因素較多，目前對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)患者是否行降鈣素檢測(cè)持不同意見(jiàn)[12]。②癌胚抗原：一種常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，由于其并非MTC的特異性標(biāo)志物，對(duì)MTC的早期診斷并無(wú)特殊意義，僅對(duì)甲狀腺髓樣癌的危險(xiǎn)分級(jí)及預(yù)后有一定的價(jià)值[13]。③降鈣素原：是由 116個(gè)氨基酸組成、相對(duì)分子質(zhì)量約為 13 000 的糖蛋白，是降鈣素的前肽物質(zhì)，一般由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞合成。在正常成年人體內(nèi)，降鈣素原濃度一般≤0.1μg/L，性質(zhì)穩(wěn)定，在周圍循環(huán)血液中不被降解為激素樣活性的降鈣素。由于甲狀腺外組織不具有降解PCT 的功能，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的感染癥狀時(shí)，外周血中降鈣素原含量迅速升高，目前降鈣素原檢測(cè)多應(yīng)用于感染、膿毒血癥等疾病的早期診斷[14]。有研究表示降鈣素原可作為部分惡性腫瘤的標(biāo)記物，在甲狀腺髓樣癌疾病的診斷方面有一定的價(jià)值，其與血清降鈣素的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)MTC的預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義[15]。(5)基因檢測(cè)：RET基因檢測(cè)，60%～90%的HMTC患者可測(cè)出RET 基因突變，而SMTC患者中也有接近60%的患者可測(cè)出RET基因突變[16]。是一類由內(nèi)源基因編碼的非編碼單鏈RNA分子，參與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控，miR-21、miR-183、miR-375可能與MTC的轉(zhuǎn)移和預(yù)后不佳有一定關(guān)系[17]，miR-224在MTC中的表達(dá)則可降低癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)提示該種基因可作為MTC治療的潛在靶點(diǎn)[18]。近年來(lái)，關(guān)于miRNA基因的研究也逐漸細(xì)致化，有望在未來(lái)通過(guò)對(duì)miRNA基因的檢測(cè)以及調(diào)控來(lái)對(duì)甲狀腺髓樣癌進(jìn)行診斷和治療。

4 MTC的治療

甲狀腺髓樣癌的治療方式尚不統(tǒng)一，主要有手術(shù)及放化療等，(1)手術(shù)治療：通常而言，患有甲狀腺髓樣癌的患者，首先考慮手術(shù)治療。一般輔助檢查未發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)在甲狀腺全切的同時(shí)行中央組(Ⅵ區(qū))淋巴結(jié)清掃。如發(fā)現(xiàn)腫瘤已累及頸部淋巴結(jié)，應(yīng)行甲狀腺全切，并行中央淋巴結(jié)和頸外受累的淋巴結(jié)清掃。但當(dāng)患者檢測(cè)降鈣素發(fā)現(xiàn)數(shù)值>200pg/ml時(shí)，要考慮雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃。對(duì)于遺傳型MTC患兒則建議行預(yù)防性甲狀腺切除，同時(shí)建議內(nèi)科、外科及兒科對(duì)患兒共同診療。(2)放、化療：對(duì)于甲狀腺髓樣癌患者，目前認(rèn)為放化療治療效果有限，僅作為手術(shù)后的補(bǔ)充治療。當(dāng)患者病情進(jìn)展較快、無(wú)法手術(shù)時(shí)，可考慮行放、化療。131I治療并不作為甲狀腺髓樣癌的術(shù)后治療方式，只有當(dāng)MTC合并甲狀腺乳頭狀癌或甲狀腺濾泡癌時(shí)，才考慮131I治療。因此目前臨床上主要將RET基因和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)作為甲狀腺髓樣癌的治療靶點(diǎn)[19]。目前治療藥物有卡博替尼、凡得他尼、索拉非尼、莫特塞尼等，其中的主要治療藥物為凡得他尼、卡博替尼。機(jī)制為通過(guò)對(duì)多種信號(hào)通路的影響從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，阻斷基因的信號(hào)通路，對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力均有所影響，多用于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的晚期MTC患者，但僅能夠延長(zhǎng)MTC的無(wú)進(jìn)展生存期，并沒(méi)有提高患者的遠(yuǎn)期生存率，對(duì)于早期患者靶向治療仍需進(jìn)一步研究[20]。

5 總結(jié)及展望

甲狀腺髓樣癌目前在腫瘤的早期診斷和治療方面，由于科技發(fā)展使檢測(cè)及治療方案較以往有所增加，但仍存在不足。對(duì)于甲狀腺髓樣癌的早期篩查及診斷，目前基因檢測(cè)，雖然準(zhǔn)確率高，但價(jià)格稍貴；降鈣素檢測(cè)雖然價(jià)格適中，但是存在MTC降鈣素檢測(cè)陰性患者，需采用五肽胃泌素激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)行補(bǔ)充檢測(cè)，目前五肽胃泌素檢測(cè)在國(guó)內(nèi)尚未全面開(kāi)展。降鈣素原的檢測(cè)，目前國(guó)外有部分實(shí)驗(yàn)室在進(jìn)行研究，并建議閾值數(shù)據(jù)各實(shí)驗(yàn)室根據(jù)自身情況自行設(shè)置。治療方式上目前多采用手術(shù)治療，手術(shù)方式則取決于患者降鈣素水平，但降鈣素檢測(cè)目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于降鈣素的閾值目前并無(wú)明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。放化療等常規(guī)治療手段目前僅作為混合型甲狀腺髓樣癌的術(shù)后補(bǔ)充治療。目前治療主要延長(zhǎng)患者生存期，但不能提高治愈率。但隨著國(guó)內(nèi)外醫(yī)療技術(shù)不斷地發(fā)展，MTC的診斷、治療將會(huì)不斷地完善。