他克莫司治療難治性腎病綜合征的研究進展

蔡海燕，關天俊，蘇曉璇，林凱強

(廈門大學附屬中山醫(yī)院腎內科，福建 廈門)

0 引言

腎病綜合征是最常見的腎內科疾病之一，根據(jù)腎活檢結果，原發(fā)性腎病綜合征由三種主要病理生理亞型組成：特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)、微 小 改 變 性 腎 病(minimal change disease，MCD) 和局灶節(jié)段性腎小球硬化(focal segmentalglomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)，由于其發(fā)病機制的不同，治療也有針對性方案。但總體上說，各種引起原發(fā)性腎病綜合征的發(fā)病機制一般與免疫介導的炎癥反應過程有關，因此對于原發(fā)性腎病綜合征治療前景基本上是針對抑制免疫與細胞增生的方式[1]。如果需要免疫抑制治療，研究表明大部分的腎病綜合征對激素治療有效，但是仍有10-20%的患者在應用激素后會遭受激素依賴、抵抗和反復發(fā)作[2]。為了治療激素耐藥型腎病綜合征，同時將激素的不良反應最小化，需要與其它免疫抑制劑的聯(lián)合治療。在目前的研究中，絕大多數(shù)以CTX 和CSA 為主，而對于TAC 治療難治性腎病的療效尚不明確。

1 難治性腎病治療進展

腎病綜合征免疫抑制劑的選擇通常取決于基礎腎小球疾病類型。首先針對目前常見的三種不同原發(fā)性腎病綜合征的免疫抑制治療作一總結。

對于激素依賴或反復復發(fā)的微小病變腎病綜合征患者，CTX的治療已被證明是有效的[3]，已成為許多腎內科醫(yī)師的首選藥物。若不能維持緩解或對激素抵抗及不能耐受的患者，可改用CSA 治療，Liu[4]等人試驗表明激素聯(lián)合免疫抑制劑(CTX 或CSA)聯(lián)合的治療對難治性腎病綜合征患兒有較好的療效，且CsA 治療組總有效率優(yōu)于CTX 治療組。仍為無效的患者，停用CSA 后進行重復腎活檢明確診斷后，可考慮TAC、霉酚酸酯治療[5-7]，研究顯示，TAC或可成為激素無效或不耐受時的一線替代方案[6]。另外，左旋咪唑被認為是毒性最小、價格便宜的藥物，左旋咪唑聯(lián)合激素或單用治療對維持難治性腎病綜合征復發(fā)具有較好的療效，且每日使用是相對安全的，但目前僅有部分小樣本的試驗對此進行研究[8-10]。

在局灶階段性腎小球硬化患者中，由于單用糖皮質激素治療的患者完全緩解率低，且長期使用激素治療存在明顯的副作用。因此，該類患者可首選大劑量糖皮質激素聯(lián)合CTX 或者小劑量激素聯(lián)合CSA 治療，尤其對于腎病占優(yōu)勢且腎小球濾過(Glomerular filtration rate，GFR)輕度受損的患者[11]。CSA 治療無效時，可改用TAC 作為一線治療方案[12]。對于糖皮質激素依賴、反復復發(fā)者，硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯也可考慮作為二線治療用藥與激素合用[13]。其它新型療法，利妥昔單抗單用或聯(lián)合血漿置作為一線治療對成人腎移植受者移植后FSGS 有一定的改善作用[14-16]。

由于膜性腎病的自然病程長，對于部分少量蛋白尿患者，臨床上可發(fā)生自發(fā)完全緩解，而對于腎病范圍內的蛋白患者，往往會進展為終末期腎?。‥nd stage renal disease，ESRD），且目前尚無特效的治療，因此，選擇合適治療時機和方案非常重要，在諸多配伍方案中，首推糖皮質激素與烷化劑的聯(lián)合使用，因其具有降低尿蛋白及保護腎功能的作用[18]；而在那些對細胞毒性治療無效或足量糖皮質激素禁忌的患者中，可以考慮改用CSA 或CSA 聯(lián)合小劑量糖皮質激素治療[17]。但一項meta 分析結果顯示，CSA 和霉酚酸酯在膜性腎病緩解率方面未能顯示出優(yōu)于烷基化劑的趨勢，且其不良反應較多，臨床應用仍需警惕[18]。近來，一些研究表明，對于其它免疫抑制劑無效的患者，TAC 可作為無反應者的替代藥物，其在緩解蛋白尿和保護腎功能方面有一定的療效，甚至優(yōu)于烷化劑方案[13]。霉酚酸酯、咪唑立賓對短期減少尿蛋白可能有些作用，因缺乏更多有效性證據(jù)，盡量在上述治療無效時考慮[19-20]。

2 TAC 的研究現(xiàn)狀

2.1 TAC 的作用機制

TAC(FK506)是一種大環(huán)內酯類強效免疫抑制劑，與CSA 同屬神經(jīng)鈣調蛋白抑制劑，最初被批準用于器官移植的免疫治療方案，后逐漸用于膜性腎病的早期治療方案，與CSA 相比，TAC 可表現(xiàn)出強的免疫抑制作用及小事件的不良反應[21]。TAC 的主要作用機制是抑制多種基因的核轉錄及T 細胞的活化[22]。TAC 在治療難治腎病綜合征患者時，可使患者蛋白尿癥狀快速緩解，其機制可能是通過抑制鈣調神經(jīng)磷酸酶的表達來穩(wěn)定足細胞細胞骨架[23]。

2.2 TAC 在難治性腎病治療方面的研究

近3 年應用TAC 治療難治性腎病的研究試驗表明，TAC 在治療難治性腎病緩解率較高。在這些研究中，TAC 單藥治療/其它藥物聯(lián)合治療的總有效率在～100%。

2.2.1 TAC 與CTX 在難治性腎病綜合征方面的療效比較

CTX 和TAC 進行比較的研究中，Qian 的試驗結果顯示，TAC的緩解率是80%，CTX 的緩解率是82.1%，兩組緩解率和完全緩解率的生存曲線相似(P＞0.05)[21]。Ashima 研究數(shù)據(jù)表明TAC 的完全緩解率是76.7%，而CTX 的完全緩解率只有9.0%[24]。這些數(shù)據(jù)都表明從CTX 到TAC 的轉換可能提高腎病綜合征的緩解率，同時降低復發(fā)率。

2.2.2 TAC 與CSA 在難治性腎病綜合征方面的療效比較

有關TAC 在激素耐藥或激素依賴型腎病綜合征的研究數(shù)據(jù)表明，TAC 可以治療CSA 無效的難治性腎病綜合征，且復發(fā)的風險較低，與CSA 相比能更大幅度的降低腎毒性及副作用[5]。在兩項應用TAC 治療難治性膜性腎病的研究表示，TAC 有利于患者病情的持續(xù)緩解，且前一項研究指出長療程（24 個月）TAC 聯(lián)合小劑量激素在療效性、緩解率、復發(fā)率方面較短療程（12 個月）表現(xiàn)出更明顯的優(yōu)勢[22,25]。因此，TAC 可能是治療激素耐藥和類固醇依賴性腎病綜合征的CSA 替代品[6]。

表1 TAC 治療難治性腎病綜合征的研究數(shù)據(jù)

2.2.3 TAC 與其它藥物的聯(lián)合使用在難治性腎病綜合征方面的療效比較

一項前瞻性研究中，對TAC 聯(lián)合激素治療難治性腎病的療效進行了評估，該項研究納入了76 例患者在第一個月、第三個月和第六個月后的總緩解率分別為94.7%、94.7%和96.0%，且在隨訪期間僅報道了幾例少見的不良反應[13]。研究表明TAC 聯(lián)合小劑量強的松治療小兒SRNS 是安全有效的，且早期緩解率高[23]。TAC 和霉酚酸酯的聯(lián)合也表現(xiàn)出相當高的緩解率，其中對單用TAC 組和TAC 聯(lián)合霉酚酸酯的緩解率分別為80%(16/20) 和95%(19/20)，同時TAC 在聯(lián)用霉酚酸酯后不良事件發(fā)生率并沒有預期中的升高[26]。也有研究也將TAC 聯(lián)合應用其他新型藥物做了一組對比，表明TAC 聯(lián)合應用ACTH 治療難治性患者具有良好的耐受性，并顯著減少蛋白尿和改善臨床應答率[31]。

2.2.4 TAC 治療的療效性及安全性

以上關于使用TAC 治療腎病綜合征的研究均顯示出TAC 良好的療效性，包括持續(xù)蛋白尿的緩解及延長腎臟存活率。TAC 和類固醇聯(lián)合治療可使大量的特發(fā)性局灶性腎小球硬化患者的蛋白尿癥狀持續(xù)緩解[23]。另外一項小型的觀察性研究也得出了相似的結論[5]。一項納入GFR 為終點指標的隨機對照實驗結果顯示，TAC 可以有效治療激素和CTX 耐藥性的腎病綜合征，并能顯著降低的GFR[27]。有研究表明，所有難治性腎病綜合征患者都可以使用TAC，其不僅對于成人的腎功能無負面影響，且誘導兒童腎功能障礙緩解也是安全有效的方法，在開始應用時就可達到相當有效的緩解效果，且年齡越小越應該考慮早期使用TAC。

TAC 是一種安全、耐受性好的藥物，在超過10 年的移植藥物中被證明是安全的。其最常見的副作用是血糖和血壓升高，感染，惡心和腎毒性，但腎毒性作用是暫時性的，在藥物減量或停用時可避免[22]。

2.3 TAC 的應用指南

TAC 治療難治性腎病的meta 分析表明[13,28]，與經(jīng)典治療藥物CTX 比較， TAC 能提高難治性腎病綜合征患者的完全緩解率和部分緩解率，有效性較CTX 明顯增高，且兩者安全性相似。由于其有效性，TAC 陸續(xù)被寫入各項指南中，2012 年KDIGO 指南[29]建議難治性腎病綜合征的起始治療首選TAC。部分國家( 如加拿大)的指南[30]將TAC 和CSA 二者列為并列位置；2016 年中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟學《激素耐藥型腎病綜合征診治循證指南》[31]提出微小病變、局灶節(jié)段性腎小球硬化的難治性腎病綜合征患兒可首選鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑如TAC 或CSA 進行初始治療 ，且TAC 較CSAA 更為安全、有效；系膜增生性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病，可參考選用激素聯(lián)合靜脈CTX 沖擊、CSA、TAC 等治療。

4 討論

盡管大部分試驗顯示TAC 治療難治性腎病的良好結局，為難治性腎病提供了新的希望。但在實際臨床應用中仍有一部分問題有待解決，比如，減少蛋白尿是目前所有治療難治性腎病綜合征研究的主要終點，GFR 的發(fā)展僅被部分報道提及，不能充分反映潛在疾病的性質，特別是在FSGS 中。因此，未來的研究也應該設置更多的目標終點去探討藥物的有效性。