妊娠合并闌尾炎患者藥物性肝損傷1例

陳濤，饒志威，姜瓊，汪震

1 病史摘要

1.1病例信息 患者，女，26歲，孕24周。于2017年6月14日因“轉移性右下腹疼痛5 d，加重1 d”入院，患者5 d前無明顯誘因出現(xiàn)劍突下疼痛，呈持續(xù)性隱痛，無陣發(fā)加重，疼痛不向肩背部放射，伴惡心嘔吐，當?shù)蒯t(yī)院診斷為急性闌尾炎，給予頭孢曲松抗感染治療4 d，自覺癥狀無明顯緩解，疼痛較前有所加重，為求進一步診治入住我院?；颊呒韧w健，無特殊病史及藥物過敏史。

1.2治療經(jīng)過 患者入院當天，體溫38.7 ℃，門診檢查血常規(guī)WBC 19.68×109·L-1，NE%85.7%，CRP 99.4 mg·L-1，PCT 1.03 ng·mL-1，血生化示總膽紅素21.53 μmol·L-1，ALT30 U·L-1，AST26 U·L-1，ALP 94 U·L-1，GGT94 U·L-1，總膽汁酸4.9 μmol·L-1?？紤]闌尾有化膿可能，即在持續(xù)硬膜外阻滯麻醉下行“闌尾切除術”，術中可見闌尾上段穿孔，出血量約20 mL，診斷急性壞疽性闌尾炎并穿孔，術后給予注射用硫酸頭孢噻利(商品名：豐迪，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：170410GA)1.5 g，ivgtt，q12 h抗感染治療、注射用奧美拉唑40 mg ivgtt qd 護胃、注射用維生素B60.2 g，ivgtt，qd及維生素C注射液2.0 g，ivgtt，qd營養(yǎng)支持。2017年6月17日患者因出現(xiàn)頻繁宮縮轉產(chǎn)科，膿液培養(yǎng)顯示致病菌為大腸埃希菌(氨芐西林耐藥，余均敏感)，產(chǎn)科繼續(xù)目前的抗感染、護胃、營養(yǎng)支持治療，加用鹽酸利托君注射液(100 mg，ivgtt，qd)保胎治療。2017年6月18日，患者仍有發(fā)熱，宮縮較前好轉，未訴其他不適，無陰道流血、流水；復查血常規(guī) WBC 12.10×109·L-1，NE%81.10%，CRP59.2 mg·L-1，PCT 0.46 ng·mL-1，血生化示總膽紅素20.91 μmol·L-1，ALT159 U·L-1，AST136 U·L-1，ALP113 U·L-1，GGT108 U·L-1，總膽汁酸5.3 μmol·L-1；肝膽脾門靜脈彩超未見明顯異常。2017年6月19日，血生化示總膽紅素21.75 μmol·L-1，ALT239 U·L-1，AST 206 U·L-1，ALP113 U·L-1，GGT104 U·L-1，總膽汁酸5.2 μmol·L-1；凝血功能五項示INR1.05；HAV、HBV、HCV、HEV檢查及自免肝全套均陰性。臨床藥師會診考慮患者肝損傷為頭孢噻利引起，建議停用頭孢噻利，結合藥敏結果更換抗菌藥物為頭孢西丁1.0 g，ivgtt，q8h，臨床醫(yī)生采納，余治療不變。2017年6月21日，患者未再發(fā)熱，復查血常規(guī) WBC7.39×109·L-1，NE% 80.4%，CRP 40.4 mg·L-1，PCT 0.24 ng·mL-1，血生化示總膽紅素22.05 μmol·L-1，ALT158 U·L-1，AST 99 U·L-1，ALP107 U·L-1，GGT65 U·L-1，總膽汁酸3.7 μmol·L-1。2017.06.23，患者無發(fā)熱，血常規(guī)正常，CRP38.4 mg·L-1，PCT0.13 ng·mL-1，血生化示ALT 79 U·L-1，AST60 U·L-1，ALP99 U·L-1；繼續(xù)之前治療。2017年6月25日患者好轉出院，未及明顯宮縮。

2 討論

2.1引起患者肝損傷的原因分析 妊娠期肝功能異常的可能病因有：①妊娠期特發(fā)肝病，包括妊娠劇吐、妊娠期肝內膽汁淤積、先兆子、HELLP綜合征以及妊娠期急性脂肪肝等；②妊娠期合并肝臟疾病，包括膽石癥、急性肝炎等；③妊娠期前存在的慢性肝臟疾病，包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化以及原發(fā)性肝硬化膽管炎等?；颊邽?6歲年輕女性，門診檢查血生化示ALT、AST、總膽汁酸正常，且并未合并瘙癢、高血壓、水腫、肝區(qū)壓痛等不適，入院后行HAV、HBV、HCV、HEV檢查及自免肝全套均陰性，基本可排除以上肝功能異常的原因。

而結合該患者目前的病情，導致肝損傷的原因還有：①感染所致；②手術所引起的肝損傷；③藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)。

患者入院時，體溫38.7 ℃，血常規(guī) WBC 19.68×109·L-1，NE%85.7%，CRP99.4 mg·L-1，PCT 1.03 ng·mL-1，感染癥狀重，此時患者肝功能檢查結果正常；術后患者感染癥狀較之前減輕，血生化示肝損傷。而感染所致的肝損傷，通常隨著感染癥狀的減輕而恢復，該患者感染所致的肝損傷，可能性不大。

患者術后發(fā)生肝功能異常，不排除手術創(chuàng)傷所致。依據(jù)韓曉霜等[1]，腹部手術后出現(xiàn)的肝損傷以高膽紅素血癥居多。常見的原因是術中缺血性肝損傷所致，術中出血較多時，肝臟多處于缺血缺氧狀態(tài)下，此時所產(chǎn)生的自由基可迅速造成肝細胞的損傷[2]?；颊咝g中出血量約20 mL，手術前后總膽紅素變化不大，手術所致的肝損傷基本可以排除。

患者合并妊娠是DILI的危險因素[3]，且肝損傷發(fā)生時存在藥物暴露，因此臨床藥師認為患者DILI的可能性大。

2.2引起患者DILI的可能藥物分析 DILI是指各類處方或非處方藥物及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷?；颊叩母螕p傷發(fā)生在頭孢噻利、奧美拉唑、維生素B6、維生素C、利托君等藥物使用期間，對于多重用藥，需甄別出最可疑的藥物。臨床藥師查閱HepaTox網(wǎng)站(http：//www.hepatox.org)[4]和LiverTox網(wǎng)站(http：//www.livertox.nih.gov)[5]，分別記錄了頭孢菌素類和奧美拉唑的肝損傷信息，但未記錄維生素B6、維生素C、利托君等三個藥物。同時查閱國內外期刊數(shù)據(jù)庫，未見該三種藥物相關的肝損傷報道，故認為導致該患者DILI的可能藥物為頭孢噻利和奧美拉唑。

在國內引起肝損傷的藥物品種較多，報道的相關藥物涉及傳統(tǒng)中藥(23.0%)、抗感染藥物(17.6%)、抗腫瘤藥(15.0%)、激素類藥(14.0%)、心血管藥(10.0%)、NSAIDs(8.7%)、免疫抑制劑(4.7%)、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物(2.6%)等[6]?？梢娍垢腥舅幬顳ILI的發(fā)生率明顯高于質子泵抑制劑，而依據(jù)周媛等[7]頭孢菌素類藥物肝損傷的發(fā)生率約占抗感染藥物引起DILI總數(shù)的1.8%，是否頭孢噻利DILI發(fā)生率高于奧美拉唑，有待進一步驗證。

藥物性肝損傷診治指南[3]指出，妊娠期DILI的常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯噠嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶及抗逆轉錄病毒藥物等，不包括質子泵抑制劑。因此，該患者DILI的最可疑藥物為頭孢噻利。

2.3頭孢噻利致藥物性肝損傷的判斷依據(jù) 目前，DILI的診斷仍屬排他性診斷，對于疑似病例，藥物性肝損傷診治指南[3]建議采用因果關系評分表(RUCAM)量化評分。依據(jù)RUCAM因果關系評估，R(R=[ALT/ULN]÷[ALP/ULN])可用于判斷肝損傷類型，R≥5為肝細胞型，R≤2為膽汁淤積型，2.0

頭孢噻利RUCAM評分為6分(很可能)的依據(jù)如下：①用藥至發(fā)病的時間：頭孢噻利與肝損傷的出現(xiàn)有合理的時間關系；患者使用頭孢噻利前轉氨酶正常，使用5 d之后，出現(xiàn)肝損傷，從用藥到出現(xiàn)肝損傷的時間上，提示存在DILI(2分)；②病程：患者停用頭孢噻利，更換頭孢西丁后，4 d后ALT下降66.9%，高度提示存在DILI(3分)；③危險因素：妊娠是DILI的危險因素(1分)；④伴隨用藥：合并使用的奧美拉唑藥物說明書中，明確提到其有導致ALT、AST、膽紅素升高的不良反應，且發(fā)病時間提示存在DILI(-2分)；⑤除外其他肝損傷原因：患者出現(xiàn)肝功能異常后行HAV、HBV、HCV、HEV檢查均顯示陰性，腹部彩超排除了膽道梗阻可能，也無酒精中毒和低血壓、休克、肝臟缺血史(1分)；⑥藥物既往肝損傷信息：頭孢噻利藥品說明書中并未標注其可導致肝損傷，而袁瑾懿等[8]對于頭孢噻利的安全性研究中，在1072例患者中，實驗室檢查異常的發(fā)生率ALT為6.4%、AST為4.0%(1分)；⑦再次用藥：患者無再次用藥信息(0分)。而奧美拉唑評分為4分的區(qū)別主要在“病程”“伴隨用藥”和“藥物既往肝損傷信息”等三項，其余項評分與頭孢噻利一致。奧美拉唑不存在停藥，故“病程”項評分為0分；奧美拉唑藥物說明書中，明確提到其有導致ALT、AST、膽紅素升高的不良反應，故“藥物既往肝損傷信息”評分為2分；綜合，奧美拉唑的RUCAM因果關系評估量化評分為4分。因此，臨床藥師認為導致DILI的藥物很可能為頭孢噻利。

目前國際上將急性DILI的嚴重程度分為1～5級，2015年的藥物性肝損傷診治指南[3]結合我國肝衰竭指南，對分級略作修改。根據(jù)分級，患者的血清ALT呈可恢復性升高(停藥4 d后ALT下降66.9%)；總膽紅素為21.75 μmol·L-1，不超過42.75 μmol·L-1；患者的INR為1.05，小于1.5；且患者在出現(xiàn)肝損傷時，并無乏力、惡心、黃疸、瘙癢、皮疹等癥狀，故頭孢噻利導致的肝損傷程度為1級(輕度肝損傷)。

2.4頭孢噻利引起肝損傷的機制分析 DILI發(fā)病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結果，迄今未充分闡明。通?？煞譃樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|性肝毒性作用。藥物的直接肝毒性是指攝入體內的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通?？深A測；而特異性肝毒性則與機體的基因多態(tài)性及其表觀遺傳特點相關，這些可增加宿主對 DILI的易感性，通常可分為免疫特異質性DILI和遺傳特異質性DILI。

正常妊娠期血漿容積可增加約50%，體質量平均增加10%～20%，血漿蛋白量減少，在常用劑量下，孕婦血藥濃度較正常人為低，水溶性抗菌藥物尤為明顯。而由于生理性血漿蛋白低下，同時藥物結合蛋白能力下降，導致蛋白結合率高的抗菌藥物的游離血藥濃度增高[9]。硫酸頭孢噻利為水溶性頭孢菌素類，該患者的給藥方案為1.5 g，q12h，屬正常給藥劑量，且頭孢噻利在各類動物中與蛋白的結合率均低(波動范圍為8.8%～17.6%)[10]，體內血藥濃度增高的可能性不大，故認為直接肝毒性的可能性較小。該患者的DILI更可能是特異質性肝毒性作用，且近年來也有文獻提到頭孢菌素類抗菌藥物引起肝損傷的機制主要由免疫反應所致[11]。

2.5頭孢噻利導致肝損傷后的處理 及時停用可疑的肝損傷藥物仍是DILI治療的重要措施，但是否需要護肝治療仍是難點。雖然我國CFDA已批準增加急性DILI為異甘草酸鎂的適應證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI[8]。但異甘草酸鎂目前尚不推薦用于孕婦。臨床藥師查閱相關資料，依據(jù)袁瑾懿等[8]頭孢噻利導致的肝損傷大多輕微，停藥后短期內可恢復正常。故建議直接停用頭孢噻利，調整方案為頭孢西丁1.0 g，靜脈滴注，q8h，4 d后ALT下降66.9%。

總結患者肝損傷的原因，頭孢噻利引起的可能性極大，但同時使用的奧美拉唑也可導致肝損傷，不排除兩藥相互作用的結果。通過本病例的治療，為妊娠合并闌尾炎患者肝損傷的判斷，提供借鑒。