非動(dòng)脈粥樣硬化所致的急性冠狀動(dòng)脈綜合征的研究進(jìn)展

袁健瑛，程毅松，李東澤，曹婷婷，蔡丹，鄒利群

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院 a.急診科，b.重癥醫(yī)學(xué)科，c.消化內(nèi)科，成都 610041； 2.四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院急救與創(chuàng)傷護(hù)理學(xué)教研室，成都 610041； 3.四川大學(xué)災(zāi)難醫(yī)學(xué)中心，成都 610041)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)包括由冠狀動(dòng)脈阻塞和急性心肌缺血引起的一系列心血管突發(fā)事件，其發(fā)病率呈逐年增高的趨勢(shì)，救治時(shí)間依賴性強(qiáng)，早期病死率高[1]。動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊破裂是大多數(shù)ACS患者發(fā)病的主要病理生理機(jī)制[2-3]。目前關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制主要有4種學(xué)說，即血小板聚集和血栓形成學(xué)說、脂肪浸潤(rùn)學(xué)說、平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說和損傷反應(yīng)學(xué)說[4]。動(dòng)脈粥樣硬化所致的ACS是臨床常見病因，然而相當(dāng)數(shù)量的患者在沒有阻塞性動(dòng)脈粥樣硬化性冠狀動(dòng)脈疾病的情況下患有ACS，其臨床并未受到足夠重視，對(duì)患者生命造成極大威脅。研究顯示，非動(dòng)脈粥樣硬化所致的ACS患病率存在性別差異，在患有心肌梗死的女性患者中患病率高達(dá)30%，在男性中則為11%[5-6]，其預(yù)后一般較典型的動(dòng)脈粥樣硬化所致ACS更好[7]。非動(dòng)脈粥樣硬化所致的ACS臨床定義為冠狀動(dòng)脈狹窄<50%[8]，包括自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層(spontaneous coronary artery dissection，SCAD)、冠狀動(dòng)脈栓塞、冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌橋和應(yīng)激性心肌病。臨床醫(yī)師應(yīng)高度警惕非動(dòng)脈粥樣硬化所致的ACS，便于實(shí)施早期個(gè)體化精準(zhǔn)干預(yù)?，F(xiàn)就非動(dòng)脈粥樣硬化所致ACS的研究進(jìn)展予以綜述。

1 SCAD

SCAD是導(dǎo)致ACS的一個(gè)重要且未被充分認(rèn)知的原因，其病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜剝離形成假腔后繼發(fā)冠狀動(dòng)脈血流受阻，或壁內(nèi)較深的血腫堆積壓迫管腔，導(dǎo)致心肌缺血。SCAD的患病率為4%，50歲以下的年輕女性常見，占ACS的35%[9-10]。SCAD的發(fā)生可能與冠狀動(dòng)脈彎曲、纖維肌發(fā)育不良、妊娠、極端情緒或運(yùn)動(dòng)、結(jié)締組織病(如馬方綜合征等)有關(guān)[11-12]。據(jù)報(bào)道，66%的SCAD患者接受全面非侵入性成像檢查顯示有冠狀動(dòng)脈外的血管異常，其中最常見的是纖維肌肉發(fā)育不良(45%)[13]。激烈運(yùn)動(dòng)通常是男性發(fā)病的主要誘因，約占44%，而在患有SCAD的女性中只占2.8%[14]。

SCAD的病理生理機(jī)制目前尚不完全清楚，主要有兩種假說：“由內(nèi)而外”假說，該假說認(rèn)為，首先發(fā)生內(nèi)膜破裂或冠狀動(dòng)脈夾層，隨后血液從血管腔滲透并聚集到動(dòng)脈壁形成假腔，導(dǎo)致壓迫性狹窄[15]；“由外而內(nèi)”假說，該假說認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈壁內(nèi)血腫是誘發(fā)事件，繼發(fā)內(nèi)膜-中膜分離，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄，這一假說得到了冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像的支持[16]。

除了臨床癥狀高度懷疑外，冠狀動(dòng)脈血管造影是診斷SCAD的一項(xiàng)重要檢查手段。在冠狀動(dòng)脈造影上，SCAD可表現(xiàn)為經(jīng)典的雙腔，造影劑填充到夾層平面或假腔，SCAD也可表現(xiàn)為一個(gè)孤立的血腫，無明顯的夾層瓣，顯示為彌漫性平滑血管逐漸變細(xì)[17]。對(duì)于特定的細(xì)微孤立壁內(nèi)的血腫或SCAD不確定的個(gè)體，血管內(nèi)超聲或光學(xué)相干斷層掃描可用于檢測(cè)冠狀動(dòng)脈內(nèi)的血腫和內(nèi)膜破裂。在疑似SCAD的患者中，光學(xué)相干斷層掃描診斷大多數(shù)患者的內(nèi)膜剝脫較傳統(tǒng)的血管造影術(shù)更具優(yōu)勢(shì)[18]。盡管心臟CT血管造影的空間分辨率低于常規(guī)血管造影，且可能導(dǎo)致漏診、誤診，但作為一種非侵入性檢測(cè)手段CT血管造影更適用于SCAD患者診斷后的隨訪以及篩查冠狀動(dòng)脈外血管異常，如纖維肌發(fā)育不良等[13,19-20]。

對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的SCAD患者，保守的藥物治療通常是最好的初始治療方法，治療藥物包括抗血小板、β受體阻滯劑和他汀類等。肝素化抗凝可以減少血栓負(fù)擔(dān)，但有擴(kuò)大壁內(nèi)血腫的風(fēng)險(xiǎn)，因此不宜在SCAD患者中常規(guī)使用。值得注意的是，保守治療確實(shí)存在嚴(yán)重臨床惡化和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在疾病的前6 d[21]。對(duì)于血流受阻或臨床狀況惡化的患者，可能需要行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)或外科冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)進(jìn)行血運(yùn)重建。有研究表明，SCAD患者PCI相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，真腔放置支架的難度較大，且有閉塞的風(fēng)險(xiǎn)[22-23]。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)在左主干受累、PCI不成功等臨床不穩(wěn)定的患者中有一定的作用，但失敗率較高。因此，最新的SCAD共識(shí)推薦保守治療作為穩(wěn)定患者的首選初始策略[24]。

2 冠狀動(dòng)脈栓塞

冠狀動(dòng)脈栓塞是由血栓、腫瘤、空氣和異物等各種組織或材料形成的栓子，引起冠狀動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致心肌缺血的病理過程，包括直接性、自發(fā)性和醫(yī)源性冠狀動(dòng)脈栓塞3種類型，約占ACS的3%[25-26]。直接冠狀動(dòng)脈栓塞大多來源于左心結(jié)構(gòu)的物質(zhì)(包括心房、心室、瓣膜、鈣化、黏液瘤)，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重堵塞或微栓子。自發(fā)性冠狀動(dòng)脈栓塞是由血栓自發(fā)形成，如深靜脈血栓通過卵圓孔未閉或間隔缺損進(jìn)入全身循環(huán)，隨后進(jìn)入冠狀動(dòng)脈。醫(yī)源性冠狀動(dòng)脈栓塞多發(fā)生于手術(shù)期間，手術(shù)材料、血栓或空氣等進(jìn)入冠狀動(dòng)脈形成栓塞。PCI是醫(yī)源性冠狀動(dòng)脈栓塞最常見的原因，而瓣膜成形術(shù)、抗凝力度不足也會(huì)增加栓塞風(fēng)險(xiǎn)。

冠狀動(dòng)脈造影和臨床危險(xiǎn)因素的評(píng)估是診斷冠狀動(dòng)脈栓塞的關(guān)鍵，幾種全身性疾病容易導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈栓塞，如血栓形成、心房顫動(dòng)、卵圓孔未閉、感染性心內(nèi)膜炎和非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎等。冠狀動(dòng)脈栓塞的血管造影特征包括明顯的血栓影、突然閉塞或累及多個(gè)冠狀動(dòng)脈血管以及缺乏閉塞區(qū)域的側(cè)支等，可以提供栓塞的線索[25]。此外，血管內(nèi)超聲和光學(xué)相干斷層掃描可能是必要的排除潛在動(dòng)脈粥樣硬化的檢查手段[27]。針對(duì)血栓形成的系統(tǒng)性危險(xiǎn)因素和冠狀動(dòng)脈造影指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，可能有助于冠狀動(dòng)脈栓塞的早期識(shí)別和預(yù)后評(píng)估。

鑒于冠狀動(dòng)脈栓塞與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的臨床表現(xiàn)類似，冠狀動(dòng)脈栓塞的初始治療也與其他形式的ACS相似，包括抗血小板治療和靶向再灌注治療。血管造影后，對(duì)相應(yīng)的血管阻塞原因進(jìn)行干預(yù)。如果臨床出現(xiàn)明顯的血栓，應(yīng)考慮抽吸取栓術(shù)、血管成形術(shù)或支架置入術(shù)，以盡快恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)，并輔以抗凝和抗血小板治療。對(duì)于因腫瘤、人工瓣膜功能不全或心內(nèi)膜炎發(fā)生冠狀動(dòng)脈栓塞的患者，可考慮手術(shù)治療。晚期治療策略和預(yù)防復(fù)發(fā)的方法應(yīng)根據(jù)潛在的病因和危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整，進(jìn)一步評(píng)估可能需要其他的檢查手段，如經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖評(píng)估左心房結(jié)構(gòu)或經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖確定心房分流情況等。

3 冠狀動(dòng)脈痙攣

冠狀動(dòng)脈血管痙攣是心外膜冠狀動(dòng)脈的一過性血管收縮，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈完全或次全閉塞，繼而發(fā)生心肌缺血。冠狀動(dòng)脈痙攣是冠狀動(dòng)脈收縮導(dǎo)致心肌短暫缺血引起ACS的一個(gè)原因，可引起嚴(yán)重的心肌梗死、惡性心律失常和心搏驟停[28-29]。冠狀動(dòng)脈痙攣可以發(fā)生在有或者沒有動(dòng)脈粥樣硬化的患者中，血管痙攣可以是局限性或彌漫性的，可以影響心外膜動(dòng)脈或微血管系統(tǒng)。研究表明，冠狀動(dòng)脈痙攣大多發(fā)生于40～70歲，在日本人群更為普遍，且男性可能比女性更普遍，冠狀動(dòng)脈痙攣的其他危險(xiǎn)因素還包括吸煙和C反應(yīng)蛋白升高等[30-31]。

導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管收縮、痙攣或擴(kuò)張不充分的微血管功能受損的病理生理基礎(chǔ)是多因素且復(fù)雜的。冠狀動(dòng)脈血管痙攣患者內(nèi)皮釋放的一氧化氮(nitric oxide,NO)減少，在健康人中，乙酰膽堿通過從內(nèi)皮釋放NO引起血管擴(kuò)張，但在內(nèi)皮功能受損的情況下會(huì)導(dǎo)致血管收縮，致使NO釋放減少[32]。除了內(nèi)皮功能受損外，血管平滑肌細(xì)胞高反應(yīng)性、氧化應(yīng)激和低度炎癥可能也參與冠狀動(dòng)脈血管痙攣的發(fā)生。據(jù)報(bào)道，冠狀動(dòng)脈痙攣患者體內(nèi)反映氧化應(yīng)激和炎癥的生物標(biāo)志物水平均升高，且影響到痙攣的冠狀動(dòng)脈外膜和血管周圍的脂肪組織[33]?？煽ㄒ蚴菍?dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣急診就診的最常見的物質(zhì)之一，其潛在機(jī)制包括冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞α腎上腺素能受體的刺激和敏感性增加、強(qiáng)大的血管收縮劑內(nèi)皮素-1水平增加以及血管擴(kuò)張劑(NO)產(chǎn)生減少等[34]。

冠狀動(dòng)脈痙攣的診斷需考慮經(jīng)典的臨床表現(xiàn)、自發(fā)性發(fā)作時(shí)短暫性缺血心電圖改變以及冠狀動(dòng)脈的短暫完全或次全閉塞。診斷冠狀動(dòng)脈痙攣的金標(biāo)準(zhǔn)是血管造影，乙酰膽堿可作為激發(fā)試驗(yàn)的刺激劑用于診斷冠狀動(dòng)脈痙攣，在ACS患者中，粥樣硬化斑塊引起的狹窄可通過硝酸甘油與冠狀動(dòng)脈痙攣引起的狹窄區(qū)別開[35]。

冠狀動(dòng)脈痙攣的治療旨在減輕心絞痛癥狀，改善預(yù)后。鈣通道阻滯劑是冠狀動(dòng)脈痙攣患者治療的一線用藥，有時(shí)甚至需要兩種不同的鈣通道阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用[36]。長(zhǎng)效硝酸鹽也可用于緩解癥狀，但值得注意的是，抗血栓藥物對(duì)冠狀動(dòng)脈痙攣引起的ACS無任何作用，阿司匹林反而有增加冠狀動(dòng)脈痙攣的趨勢(shì)[37]。冠狀動(dòng)脈痙攣的預(yù)后總體相對(duì)良性，但出現(xiàn)心肌梗死、惡性心律失常和心搏驟停時(shí)，則預(yù)后較差。

4 心肌橋

心肌橋是一種先天性的冠狀動(dòng)脈發(fā)育異常，冠狀動(dòng)脈及其分支走行于心肌內(nèi)，覆蓋在冠狀動(dòng)脈的心肌稱為心肌橋，最常累及左前降支。約25%的成年人有心肌橋，大多數(shù)是無癥狀攜帶者[38]。

心肌橋與冠心病的發(fā)病局部因素有關(guān)，也可能引起心肌缺血。心臟收縮時(shí)被心肌橋覆蓋的冠狀動(dòng)脈受到壓迫，出現(xiàn)收縮期狹窄壓迫冠狀動(dòng)脈，且壓迫可持續(xù)到舒張期。冠狀動(dòng)脈生理學(xué)評(píng)估是除冠狀動(dòng)脈造影外的一個(gè)重要檢測(cè)手段，在導(dǎo)管室用壓力導(dǎo)線靜脈注射多巴酚丁胺可幫助診斷。冠狀動(dòng)脈CT造影對(duì)心肌橋的診斷具有較高的空間分辨率，且可通過后處理技術(shù)獲取冠狀動(dòng)脈血流的信息。鑒于心肌橋相關(guān)的狹窄取決于血管外壓迫的程度，因此應(yīng)在靜息和應(yīng)激條件下對(duì)冠狀動(dòng)脈進(jìn)行侵入評(píng)估。冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)是收縮壓和舒張壓梯度的平均值，是評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄常用的一個(gè)指標(biāo)，但難以反映冠狀動(dòng)脈閉塞時(shí)的血流情況。相反，瞬時(shí)無波比是舒張期特異性指標(biāo)，不受收縮期影響。

對(duì)于有癥狀的潛在患者，心肌橋相關(guān)的心肌缺血評(píng)估是有必要的。在大多數(shù)患者中，心肌橋首選保守治療。β受體阻滯劑可以逆轉(zhuǎn)多巴酚丁胺誘導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈負(fù)荷作用，β受體阻滯劑可以使心率減慢、心肌收縮力減弱、交感神經(jīng)興奮性降低，因此是治療心肌橋相關(guān)缺血的一線藥物[39]。

5 應(yīng)激性心肌病

應(yīng)激性心肌病是一種短暫的可逆狀態(tài)，其特征是左心室壁的暫時(shí)性運(yùn)動(dòng)異常，發(fā)作前常有應(yīng)激或壓力事件，因發(fā)作時(shí)左心室形狀類似日本章魚，故被稱為“Takotsubo綜合征(Takotsubo syndrome，TTS)”，臨床上又稱為“心碎綜合征”。TTS的年發(fā)病率為0.01%～0.02%，而絕經(jīng)后的婦女約占TTS的90%[40]。TTS包括4種亞型，即經(jīng)典型、心室中部型、基底或倒置型及局灶型。其中約80%的TTS為經(jīng)典型[40]，表現(xiàn)為左心室流出道受阻、相關(guān)的可逆性二尖瓣反流和心源性休克等。

目前TTS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能與兒茶酚胺誘導(dǎo)的微血管痙攣或兒茶酚胺相關(guān)的直接心肌毒性有關(guān)，再加上心臟負(fù)荷增加，導(dǎo)致心肌供需不匹配的嚴(yán)重情況。大多數(shù)TTS患者內(nèi)皮功能存在障礙，這可能解釋了心外膜和(或)微血管冠狀動(dòng)脈更容易發(fā)生痙攣的原因，因此越來越多的學(xué)者認(rèn)為，內(nèi)皮功能障礙是應(yīng)激和TTS心肌功能障礙之間重要的病理生理聯(lián)系；此外，TTS的發(fā)生還可能與絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平降低，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙引起的心外膜或冠狀動(dòng)脈微血管痙攣有關(guān)[41]。

TTS與ACS臨床表現(xiàn)類似，可采用心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖、有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影、心臟核磁共振和心肌核素顯像等檢查進(jìn)行鑒別。由于TTS是短暫的心肌功能障礙而不伴有壞死，患者體內(nèi)肌鈣蛋白水平的升高通常顯著低于心肌梗死患者，而腦鈉肽水平則高于急性心肌梗死患者[42]。超聲心動(dòng)圖可以觀察到典型的室壁運(yùn)動(dòng)異常，冠狀動(dòng)脈造影是鑒別TTS和ACS的“金標(biāo)準(zhǔn)”，TTS大多顯示冠狀動(dòng)脈正常。

TTS的住院病死率為3.8%，與ST段抬高型心肌梗死患者接近[43]。對(duì)于可疑TTS的患者，應(yīng)送往心導(dǎo)管室進(jìn)一步評(píng)估。對(duì)于心源性休克的患者，應(yīng)確認(rèn)是否存在左心室流出道梗阻，若有應(yīng)立即停止正性肌力藥以避免進(jìn)一步梗阻。鑒于左心室功能不全和心電圖異常是可逆的，合并室性心律失常的急性TTS患者不建議置入心臟復(fù)律除顫儀。對(duì)于嚴(yán)重左心室功能不全和心尖球囊擴(kuò)張的患者，由于腦室內(nèi)血栓形成和栓塞性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)考慮抗凝。TTS的長(zhǎng)期治療包括β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑，但有研究顯示，β受體阻滯劑并不能改善患者的1年存活率，相反，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑的使用則可改善患者1年存活率[40,44]。

6 小 結(jié)

動(dòng)脈粥樣斑塊的形成和破裂是大多數(shù)ACS事件的主要原因，然而非動(dòng)脈粥樣硬化所致的ACS也占相當(dāng)一部分，其血管造影未顯示冠狀動(dòng)脈梗阻。非動(dòng)脈粥樣硬化所致ACS的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，其臨床表現(xiàn)與動(dòng)脈粥樣硬化所致的ACS類似，但預(yù)后一般較動(dòng)脈粥樣硬化所致的ACS好。冠狀動(dòng)脈造影結(jié)合多種檢查手段有助于早期鑒別診斷。非動(dòng)脈粥樣硬化所致的ACS并非首選手術(shù)或血管介入治療，仍以藥物對(duì)癥治療為主。目前的研究質(zhì)量不一，仍需高質(zhì)量的研究進(jìn)一步明確潛在的發(fā)病機(jī)制和干預(yù)靶點(diǎn)，以改善患者預(yù)后。