糖尿病腎臟病與足細(xì)胞自噬

馮祥田，于為民

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，太原 030000； 2.山西白求恩醫(yī)院腎內(nèi)科，太原 030000)

糖尿病是危害人類健康的疾病之一，患病群體龐大。糖尿病及其并發(fā)癥給患者帶來(lái)巨大痛苦，并嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。據(jù)《國(guó)際糖尿病聯(lián)盟全球糖尿病地圖(第9版)》最新數(shù)據(jù)顯示，全球20～79歲人群中約有4.6億(占比9.3%)患糖尿病，2019年因糖尿病及其并發(fā)癥死亡的人數(shù)約為420萬(wàn)[1]。糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，也是終末期腎病的主要原因。DKD的一個(gè)重要臨床特征是蛋白尿。糖尿病蛋白尿患者腎小球?yàn)V過(guò)屏障結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，包括腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷、足細(xì)胞丟失、腎小球基膜增厚和系膜擴(kuò)張。除基底膜功能障礙外，晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)的積累、氧化應(yīng)激以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活也是導(dǎo)致腎功能下降的原因[2-5]。自噬尤其是足細(xì)胞自噬與DKD關(guān)系密切，足細(xì)胞自噬異?？赡茉贒KD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)就DKD與足細(xì)胞自噬的關(guān)系及其涉及的具體機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 DKD與足細(xì)胞損傷自噬

“自噬”一詞可追溯至古希臘，意為“自我吞噬”。現(xiàn)代生物學(xué)中“自噬”代表一種在各種細(xì)胞中普遍存在的細(xì)胞過(guò)程，主要指在某些生理或應(yīng)激條件下，細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)或其他受損的細(xì)胞器以囊泡的形式運(yùn)送到溶酶體，通過(guò)溶酶體降解和循環(huán)，以維持細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。根據(jù)發(fā)生機(jī)制、功能的不同，自噬可分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬，通常所說(shuō)的“自噬”為巨自噬。根據(jù)降解底物的不同，自噬也可分為選擇性自噬和非選擇性自噬。選擇性自噬涉及一些受損細(xì)胞器的降解、脂噬或異種吞噬，而缺乏營(yíng)養(yǎng)誘導(dǎo)的自噬被認(rèn)為是非選擇性自噬[6]。自噬主要是由自噬相關(guān)基因(autophagy associated gene,ATG)產(chǎn)物協(xié)同作用導(dǎo)致的復(fù)雜過(guò)程，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的自噬相關(guān)蛋白(Atg)有近40種，根據(jù)參與的過(guò)程，可分為4類：①unc-51樣自噬激活激酶1(unc-51 like autophagy activating kinase 1,ULK1)-Atg13-FIP200(FAK-family interacting protein of 200 kDa)復(fù)合體，ULK1、Atg13和FIP200形成的復(fù)合體可以定位自噬的隔離膜，并調(diào)節(jié)自噬體生物合成；②Vps34復(fù)合體由hVps34、hVps15、Beclin-1以及Atg14組成，主要參與形成自噬體；③Atg5-Atg12-Atg16和Atg8/自噬相關(guān)基因微管相關(guān)蛋白1輕鏈3兩個(gè)泛素連接系統(tǒng)。Atg在酵母菌和哺乳動(dòng)物中高度保守，并在自噬體的形成過(guò)程中參與膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程[7]。

足細(xì)胞自噬對(duì)腎臟功能的完整性至關(guān)重要[8]。足細(xì)胞是一種存在于腎小球基膜表面的高度分化的細(xì)胞，其在腎小球基膜上形成許多突起，被稱之為“足突”，足突交叉相接形成裂孔結(jié)構(gòu)，裂孔上覆有一層4～6 nm厚的裂孔膜[9]。足細(xì)胞和足突間的裂孔膜是腎小球?yàn)V過(guò)屏障中最重要的成分，足細(xì)胞損傷是急性腎損傷的典型特征，可導(dǎo)致蛋白尿和營(yíng)養(yǎng)丟失[8,10-11]。對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，正常腎組織中足細(xì)胞表現(xiàn)出較高水平的自噬，形成豐富的自噬小體[12]。Vps34復(fù)合體缺失的9周齡小鼠表現(xiàn)出早期蛋白尿、進(jìn)行性腎小球硬化和腎衰竭等癥狀[12]。足細(xì)胞ATG5基因缺失可導(dǎo)致衰老小鼠的腎小球病變，而氧化和泛素化相關(guān)蛋白的積累和足細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激最終可導(dǎo)致足細(xì)胞丟失、蛋白尿增加以及腎小球硬化等[11,13]。

Lenoir等[14]研究發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境激活了足細(xì)胞自噬，保護(hù)足細(xì)胞免受高血糖相關(guān)的凋亡。在糖尿病小鼠中，ATG5基因敲除使自噬激活缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致更嚴(yán)重的蛋白尿和腎功能受損[5,15]。在DKD中，腎臟自噬受損也會(huì)導(dǎo)致足細(xì)胞丟失和大量蛋白尿[16]。糖尿病小鼠雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)活性降低可刺激自噬，減少腎小球硬化、蛋白尿和足細(xì)胞丟失，從而減緩DKD進(jìn)展[3]。但有研究表明，高糖通過(guò)激活胱天蛋白酶3，導(dǎo)致足細(xì)胞凋亡[17]。在高糖刺激下，人足細(xì)胞自噬相關(guān)基因微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ和Beclin-1顯著減少，自噬活性降低[18]。目前這些爭(zhēng)議尚未解決，還需要進(jìn)一步研究。以上研究均表明，足細(xì)胞自噬在DKD中有重要作用，而自噬也可能成為DKD治療的重要靶點(diǎn)。

2 營(yíng)養(yǎng)傳感途徑與DKD足細(xì)胞損傷自噬

影響自噬的因素較多，參與自噬調(diào)控的通路也較多，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1通路、Rho/Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶通路、Wnt/β聯(lián)蛋白通路、Notch通路等，其中營(yíng)養(yǎng)傳感途徑在自噬調(diào)控中尤為重要。目前已知的營(yíng)養(yǎng)傳感途徑主要包括哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)、AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、去乙?；?sirtuin，SIRT)3等。在過(guò)度營(yíng)養(yǎng)的條件下，葡萄糖、氨基酸和胰島素等生長(zhǎng)因子水平的升高會(huì)激活mTOR[19-20]；在營(yíng)養(yǎng)/能量耗竭的條件下，細(xì)胞內(nèi)AMP和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotid，NAD+)水平的升高會(huì)激活A(yù)MPK和SIRT信號(hào)途徑[21-22]。這些營(yíng)養(yǎng)傳感途徑的失調(diào)可能會(huì)損害自噬活性，導(dǎo)致DKD患者腎臟損傷加重[23-24]。

2.1mTOR途徑 mTOR是磷脂酰肌醇-3-激酶家族的成員，是細(xì)胞代謝的關(guān)鍵參與者之一，在維持營(yíng)養(yǎng)有效性、能量以及機(jī)體平衡中有重要作用[25]。mTOR被認(rèn)為是DKD中最重要的自噬調(diào)節(jié)因子之一。mTOR可與相關(guān)蛋白結(jié)合形成兩種不同的復(fù)合體，即mTORC1和2。mTORC1對(duì)雷帕霉素敏感，由mTOR、G蛋白β亞基樣蛋白、mTOR調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白、40 kD大小的富含脯氨酸蛋白激酶B底物蛋白和含DEP結(jié)構(gòu)域的mTOR相互作用蛋白組成[26]。對(duì)雷帕霉素不敏感的mTORC2由mTOR、雷帕霉素不敏感的mTOR伴侶、G蛋白β亞基樣蛋白、在雷帕霉素不敏感的mTOR伴侶中觀察到的蛋白質(zhì)以及應(yīng)激激活的蛋白激酶相互作用蛋白1組成[26]。

mTORC1主要通過(guò)小GTPase接受營(yíng)養(yǎng)輸入，參與功能的小GTPase主要有Ras相關(guān)的GTP結(jié)合蛋白和腦中富集的Ras同源蛋白(Ras homolog enriched in brain，RHEB)。氨基酸和生長(zhǎng)因子水平的升高分別通過(guò)Ras相關(guān)的GTP結(jié)合蛋白和RHEB激活mTORC1，mTORC1的激活促進(jìn)兩個(gè)下游靶標(biāo)分子的磷酸化，刺激核糖體生物發(fā)生和蛋白質(zhì)合成。結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物(tuberous sclerosis complex,TSC)1/2是mTOR基因上游抑制因子，抑制RHEB負(fù)向調(diào)節(jié)mTORC1的活性[26]。過(guò)度激活的mTOR是引起腎小球損傷的重要因素之一，如敲除TSC1可發(fā)現(xiàn)mTORC1過(guò)度活化、足細(xì)胞和腎小球受損[27]。具體而言，mTOR1通過(guò)磷酸化ULK1而抑制其活性，負(fù)調(diào)節(jié)自噬[28]。然而在營(yíng)養(yǎng)缺乏或其他應(yīng)激信號(hào)的細(xì)胞中，mTORC1的表達(dá)被抑制，AMPK途徑激活ULK1，促進(jìn)自噬發(fā)生[29]。雷帕霉素可抑制mTORC1信號(hào)通路，保護(hù)腎臟。低劑量的雷帕霉素可通過(guò)調(diào)節(jié)糖尿病小鼠的自噬而改善足細(xì)胞損傷，維持足細(xì)胞數(shù)量的穩(wěn)定[29]。

mTORC1對(duì)于維持足細(xì)胞的功能至關(guān)重要，并參與DKD的發(fā)生發(fā)展。目前對(duì)于mTORC2在足細(xì)胞自噬中的調(diào)節(jié)作用仍不明確，需要進(jìn)行深入研究。

2.2AMPK途徑 AMPK是一種進(jìn)化上保守的異源三聚體蛋白復(fù)合物，由α、β、γ三個(gè)亞單位組成，在細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)和代謝中起關(guān)鍵作用。AMPK的激活是由幾種上游激酶介導(dǎo)的，在能量應(yīng)激條件下，肝激酶B1是磷酸化AMPK的主要激酶[30]。與mTORC1相比，AMPK是對(duì)營(yíng)養(yǎng)/能量消耗響應(yīng)的自噬的正性調(diào)節(jié)劑。一方面，AMPK可以直接磷酸化ULK1以促進(jìn)自噬(與mTORC1磷酸化ULK1的位點(diǎn)不同)[31]；另一方面，AMPK可通過(guò)磷酸化TSC1/2和mTOR調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白抑制mTORC1的活性，進(jìn)而發(fā)揮自噬誘導(dǎo)作用[32]。除了AMPK和mTORC1對(duì)ULK1的相反調(diào)節(jié)外，ULK1還可通過(guò)負(fù)反饋抑制兩個(gè)上游調(diào)節(jié)子。這三種相互聯(lián)系的蛋白質(zhì)的復(fù)雜串?dāng)_和反饋可能會(huì)進(jìn)一步調(diào)節(jié)代謝應(yīng)激條件下的自噬反應(yīng)。

在1型和2型糖尿病模型的腎臟中，AMPK的活性被抑制，多種AMPK激活劑可以減輕糖尿病性腎損傷。AMPK抑制劑白藜蘆醇可促進(jìn)AMPK的磷酸化，有效減輕糖尿病小鼠細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)張、炎癥和蛋白尿[33]。二甲雙胍是一種AMPK刺激劑和抗糖尿病藥，其可保護(hù)足細(xì)胞免受糖尿病的傷害[33]。一項(xiàng)研究表明，小檗堿對(duì)2型糖尿病小鼠的腎保護(hù)作用是AMPK依賴性的[34]。在培養(yǎng)的小鼠足細(xì)胞中，小檗堿通過(guò)重新激活A(yù)MPK和自噬抑制高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[35]。

除自噬調(diào)節(jié)外，AMPK還介導(dǎo)腎臟的一系列代謝過(guò)程，如脂質(zhì)代謝、糖原合成以及腎小管對(duì)Na+和葡萄糖的重吸收。糖尿病條件下腎臟AMPK活性的降低可能損害以上代謝過(guò)程以及自噬抑制，導(dǎo)致DKD的腎小管和腎小球病變[23]。

2.3SIRT1途徑 SIRT是NAD+依賴的Ⅲ類組蛋白去乙?；?NAD+-dependent class Ⅲ histone deacetylases，HDAC)，在細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化還原和代謝壓力過(guò)程中發(fā)揮重要作用[36]。目前已鑒定出7個(gè)哺乳動(dòng)物的SIRT(SIRT1～SIRT7)，其中SIRT1研究得最多。SIRT1通過(guò)監(jiān)測(cè)NAD+水平發(fā)揮細(xì)胞內(nèi)營(yíng)養(yǎng)感受器的作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)代謝和氧化還原狀態(tài)。在營(yíng)養(yǎng)缺乏和氧化應(yīng)激條件下，細(xì)胞內(nèi)NAD+水平升高會(huì)上調(diào)SIRT1，而缺氧時(shí)NAD+可用性降低，可能會(huì)使SIRT1失活[36]。SIRT1是自噬的正調(diào)控因子，一旦激活可通過(guò)去乙?；匦璧淖允傻鞍?如ATG5、ATG7和自噬相關(guān)基因微管相關(guān)蛋白1輕鏈3)促進(jìn)自噬[37]。

SIRT1主要在腎內(nèi)髓和腎間質(zhì)表達(dá)，可能具有保護(hù)腎臟免受氧化應(yīng)激的作用。與AMPK相似，在人和動(dòng)物的DKD模型中，SIRT1的表達(dá)和活性均有降低的趨勢(shì)，SIRT1的激活可以保護(hù)腎臟免受糖尿病的損傷[38]。糖尿病小鼠腎小球SIRT1表達(dá)減少可導(dǎo)致AGEs積聚和轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白O4乙?；?，白藜蘆醇可保護(hù)足細(xì)胞免受AGEs誘導(dǎo)的凋亡[39]。發(fā)生蛋白尿前，在糖尿病小鼠的足細(xì)胞和近端小管中檢測(cè)到SIRT1的抑制；而近端小管特異表達(dá)SIRT1的小鼠對(duì)糖尿病相關(guān)的足細(xì)胞損傷進(jìn)展和隨后的蛋白尿具有抵抗力[39]。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇對(duì)2型糖尿病大鼠和缺氧處理的人來(lái)源腎近端小管上皮細(xì)胞的保護(hù)作用依賴于其對(duì)SIRT1的重新激活和隨后的自噬恢復(fù)[40]。以上研究表明，SIRT1對(duì)腎臟有保護(hù)作用，SIRT1活性降低通過(guò)抑制自噬而導(dǎo)致與DKD相關(guān)的腎臟損傷。

除SIRT外，HDAC家族其他分子也與腎臟損傷有關(guān)，這些分子可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。目前在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中鑒定的HDAC基因有18個(gè)，根據(jù)序列同一性和結(jié)構(gòu)域的不同可分為Ⅰ～Ⅳ類，其中Ⅲ類HDAC(SIRT)是NAD+依賴的，其他(Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類)HDAC主要依賴于Zn2+。與SIRT對(duì)腎臟的保護(hù)作用不同，Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類HDAC的表觀遺傳學(xué)修飾在DKD的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。這表明不同的HDAC在DKD中可能有不同的功能，除SIRT的保護(hù)作用外，其他HDAC可能也參與了腎臟的損傷過(guò)程。為確定單個(gè)HDAC的作用，Wang等[41]使用不同的DKD模型分析了HDAC的表達(dá)模式，在所有檢測(cè)的HDAC中，HDAC2、HDAC4和HDAC5在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠、2型糖尿病小鼠的腎臟以及糖尿病患者的腎組織中表達(dá)上調(diào)。不同類型的HDAC存在于不同類型的腎細(xì)胞中，HDAC2在腎近端小管上皮細(xì)胞中，HDAC4在足細(xì)胞中，HDAC5在系膜細(xì)胞中。高糖、AGEs和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β處理的足細(xì)胞，HDAC4的表達(dá)也增加，提示HDAC4可能在糖尿病腎病足細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)中起中心作用[41]。事實(shí)上，足細(xì)胞中選擇性上調(diào)HDAC4通過(guò)去乙?；盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子抑制自噬，并導(dǎo)致足細(xì)胞損傷。抑制HDAC4可防止足細(xì)胞自噬缺陷，從而保護(hù)足細(xì)胞免受DKD誘導(dǎo)的腎小球病變[41]。

總之，以上研究進(jìn)一步證實(shí)了缺陷自噬與DKD進(jìn)展之間的聯(lián)系，考慮到糖尿病腎臟中Ⅲ類SIRT和Ⅱ類HDAC4對(duì)自噬的相反作用，靶向HDAC治療DKD需要確定HDAC亞型特異性。

3 細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激與DKD足細(xì)胞損傷自噬

除了營(yíng)養(yǎng)傳感途徑外，自噬還受幾種細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激信號(hào)的調(diào)控，如AGEs積累、氧化應(yīng)激以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。糖尿病條件下，mTORC1的過(guò)度激活或AMPK和SIRT1的失活抑制了腎臟中的自噬。自噬是一種代償反應(yīng)，是由這些應(yīng)激信號(hào)誘導(dǎo)的，目的是維持細(xì)胞的完整性。當(dāng)這種適應(yīng)性代償反應(yīng)無(wú)效時(shí)，自噬所形成的受損細(xì)胞器(如線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng))可能會(huì)在細(xì)胞中積累，并加劇DKD。

3.1AGEs AGEs是高糖狀態(tài)下的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、氨基酸、核酸等生物大分子物質(zhì)的游離氨基與還原的醛基或酮基發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)形成的一類復(fù)雜物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，AGEs對(duì)腎臟的損傷方式包括直接毒性作用和間接毒性作用兩種。Kanwar等[42]研究發(fā)現(xiàn)，高血糖狀態(tài)所引起的腎臟損傷會(huì)造成細(xì)胞內(nèi)代謝狀態(tài)的改變，AGEs在腎臟組織中逐漸累積，直接造成DKD的發(fā)生。AGEs的間接毒性作用是指AGEs與其受體結(jié)合后，進(jìn)而通過(guò)多種跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，造成細(xì)胞功能障礙；AGEs與其受體結(jié)合后還可誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激，產(chǎn)生活性氧類(reactive oxygen species,ROS)、活化蛋白酶C等，導(dǎo)致氧化損傷，促進(jìn)DKD的發(fā)生發(fā)展。Peng等[43]發(fā)現(xiàn)，糖尿病的血管并發(fā)癥可被AGEs的自噬清除作用緩解，而小鼠肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子重組體可加強(qiáng)內(nèi)吞作用和AGEs的自噬清除作用，進(jìn)而改善腎功能。

因此，靶向清除AGEs，降低AGEs水平可能對(duì)腎臟有保護(hù)作用，減緩DKD的發(fā)生發(fā)展。

3.2氧化應(yīng)激 ROS通常由線粒體呼吸和各種代謝途徑中的氧化還原反應(yīng)生成。過(guò)量的ROS通常是造成細(xì)胞損傷的原因，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)也有一組完備的抗氧化酶，ROS生成與抗氧化劑防御之間的不平衡導(dǎo)致了氧化應(yīng)激[44]。糖尿病情況下，高血糖會(huì)增強(qiáng)腎臟中ROS的產(chǎn)生。高糖介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)代謝改變，包括葡萄糖的自氧化、晚期糖基化、蛋白激酶C活化和多元醇途徑流量的增加，這些是糖尿病腎中ROS的來(lái)源。糖尿病條件下，高水平的非酯化脂肪酸也可刺激ROS的產(chǎn)生[45]。

有研究表明，急性暴露于高葡萄糖可通過(guò)ROS激活自噬[15]。在暴露于高糖的永生化小鼠足細(xì)胞中，自噬在ROS產(chǎn)生的24 h內(nèi)被誘導(dǎo)，而這一自噬可被抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸抑制[15]。足細(xì)胞暴露于血管緊張素Ⅱ中也可增強(qiáng)ROS的產(chǎn)生并誘導(dǎo)自噬，抗氧化劑治療可抑制自噬。以上研究表明，在早期糖尿病中，足細(xì)胞主動(dòng)響應(yīng)ROS發(fā)生自噬。氧化應(yīng)激可以誘導(dǎo)自噬以移除受損的線粒體，進(jìn)而降低ROS水平，保護(hù)腎臟功能。

3.3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)合成、折疊和成熟所必需的細(xì)胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)破壞導(dǎo)致未折疊和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)累積，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并觸發(fā)未折疊的蛋白質(zhì)反應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可誘導(dǎo)自噬，并參與糖尿病及DKD的發(fā)生發(fā)展[46]。在DKD中，高血糖和高水平的非酯化脂肪酸誘導(dǎo)足細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、凋亡以及隨后的蛋白尿。有研究發(fā)現(xiàn)，從腎小球?yàn)V出的蛋白尿進(jìn)一步加重了近端小管的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損傷[47]。暴露于高糖和白蛋白的腎小管細(xì)胞，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也被誘導(dǎo)，并伴隨腎小管細(xì)胞凋亡。此外，老年糖尿病小鼠模型也存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白，加重糖尿病腎損傷；而CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白缺陷小鼠可降低DKD的發(fā)生率，進(jìn)一步表明糖尿病誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在腎臟損傷的發(fā)展中起重要作用[48]。

自噬在維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)和功能完整性方面也發(fā)揮著重要作用。糖尿病的自噬缺陷可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的延長(zhǎng)和腎臟損傷，激活自噬、促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解的治療策略可以保護(hù)腎臟免受細(xì)胞毒性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激?；瘜W(xué)伴侶可以減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抑制DKD損傷。研究發(fā)現(xiàn)，化學(xué)伴侶?；撬嵝苋パ跄懰崮軠p少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、抑制AGEs誘導(dǎo)的凋亡[49]。采用化學(xué)伴侶?；撬嵝苋パ跄懰嶂委煹奶悄虿⌒∈螅允晒δ艿靡曰謴?fù)，并伴隨足細(xì)胞損傷和蛋白尿的減少，初步證實(shí)了化學(xué)伴侶牛磺酸熊去氧膽酸對(duì)糖尿病小鼠腎臟的保護(hù)作用[49]?；瘜W(xué)伴侶4-苯丁酸也表現(xiàn)出類似的作用[50]。以上研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與DKD的發(fā)病機(jī)制?；瘜W(xué)伴侶通過(guò)重新激活自噬、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，達(dá)到保護(hù)腎臟功能的目的。

4 小 結(jié)

DKD是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，研究DKD發(fā)生發(fā)展的機(jī)制對(duì)于DKD的防治具有重要意義。在高糖環(huán)境下，足細(xì)胞自噬可以保護(hù)足細(xì)胞免受高糖誘導(dǎo)的凋亡，從而保護(hù)腎臟功能，自噬的缺失會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷腎臟的功能。足細(xì)胞自噬與DKD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，營(yíng)養(yǎng)傳感途徑與足細(xì)胞自噬密切相關(guān)，mTOR途徑抑制足細(xì)胞自噬，參與DKD的發(fā)生發(fā)展；而AMPK途徑和Sirt1途徑促進(jìn)足細(xì)胞自噬，激活A(yù)MPK途徑或Sirt1途徑可能有助于DKD的治療。

細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激也是影響DKD足細(xì)胞自噬的重要因素，AGEs的直接和間接毒性作用損傷腎臟功能，靶向清除或利用自噬清除AGEs有助于DKD的治療；糖尿病條件下ROS激活足細(xì)胞自噬，而自噬誘導(dǎo)受損線粒體的移除，降低ROS水平，進(jìn)而保護(hù)腎臟功能。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以誘導(dǎo)自噬，參與DKD過(guò)程，靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的化學(xué)伴侶可以抑制糖尿病腎臟損傷，保護(hù)腎臟功能，有望成為治療DKD的藥物。目前，關(guān)于DKD足細(xì)胞損傷自噬的研究較多，但不同途徑的研究還有待于進(jìn)一步深入，針對(duì)這些途徑的藥物也有待于開發(fā)，以期為DKD的治療提供新的方案。