妊娠期糖尿病的預防時機及方法

薛嬌，張瑩

(廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣州 510150)

妊娠期糖尿病(gestation diabetes mellitus，GDM)指妊娠期首次發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖代謝異常，但血糖未達到顯性糖尿病的水平，是一種常見的妊娠期并發(fā)癥，給母親和子代帶來不同程度短期及長期危害[1]。根據(jù)最新的診斷標準，世界范圍內(nèi)GDM的發(fā)病率為9.3%～25.5%，中國的發(fā)病率為9.3%～18.9%[2]。GDM患者未來有更高的代謝功能障礙風險，15～25年后該風險為50%～70%[3]。妊娠中晚期GDM患者血糖控制較好時，其后代仍有較高的糖尿病、肥胖、代謝紊亂發(fā)生風險。研究證明，GDM后代存在DNA甲基化模式的改變，這在調(diào)控基因表達方面發(fā)揮重要作用，可能表現(xiàn)為對慢性疾病的易感性，進而對子二代產(chǎn)生影響[4]。目前關于GDM的預防主要針對高危人群，包括孕前超重/肥胖、一級親屬患2型糖尿病、高齡、GDM史或巨大兒分娩史、多囊卵巢綜合征、妊娠早期空腹尿糖反復陽性、不良孕產(chǎn)史等[1]；此外，還有亞臨床甲狀腺功能減退癥[5]、維生素D缺乏[6]。其干預時機包括孕中期、孕早期及孕前的預防，干預手段包括單一或綜合的生活方式干預、心理行為干預、藥物干預等。孕期的預防干預手段由于孕期特殊時期的限制多局限于生活方式干預，且孕前開始預防干預的大型隨機對照研究也較少。現(xiàn)就預防干預的不同時機及各種干預手段予以綜述，以期為臨床GDM的預防總結(jié)經(jīng)驗。

1 干預時機

1.1孕中期 雖然高危人群孕早期的葡萄糖耐量試驗篩查逐漸被大家所接受，但由于缺乏相關證據(jù)支持，GDM在孕早期的診斷存在爭議，目前大多數(shù)GDM的診斷仍在孕24～28周后。而孕中期的預防干預效果并不理想。RADIEL(The Finnish Gestational Diabetes Prevention Study)研究[7]對孕12～15周的高危孕婦(GDM史、肥胖)進行個體化飲食咨詢、指導運動、控制孕期體重增長等干預后，其GDM患病率較未經(jīng)干預的高危孕婦降低39%。而Nobles等[8]研究認為，針對高危孕婦孕中期后開始的運動干預并不能降低GDM風險，同樣UPBEAT(the UK Pregnancies Better Eating and Activity Trial)研究[9]、NFFD(Norwegian Fit for Delivery randomized controlled trial)研究[10]及DALI(Vitamin D and Lifestyle intervention for gestational diabetes)研究[11]分別在孕中期(分別為孕15～18周、孕18～22周、孕20周前，平均15周)進行生活方式干預，均未能降低GDM的發(fā)生風險。這些研究認為，很難通過孕中期的生活方式干預來預防GDM的發(fā)生，可能應該更早開始干預。此外，上述研究也并未能證明孕中期開始的生活方式干預在改善母嬰結(jié)局方面有任何獲益?？梢?，孕中期開始的干預由于干預時間窗短、不能適應飲食的變化以及隨著孕周的增長運動量受限均可能影響干預的效果。

1.2孕早期 與孕中期相比，孕早期因為適當延長了干預時機，理論上可以增加預防的成功率。Song等[12]的Meta分析認為，孕15周以前母體體重增加可以忽略不計，因此以孕15周為截點綜合分析得出：生活方式干預(包括僅運動或僅飲食或兩者兼有)在孕15周前能夠很大程度降低GDM風險，而孕16周后不能降低GDM風險，干預時間越早優(yōu)勢越顯著，且這種預防效果與體重正?；虺?肥胖人群中的效果類似，尤其是年齡超過30歲人群的效果。Guo等[13]的研究也得出類似結(jié)論。有學者發(fā)現(xiàn)，GDM的風險主要歸因于孕早期(孕12周前)的體重增加，孕早期的體重增加主要為母體脂肪含量的增加，與其胰島素敏感性下降有關，而孕中晚期母體的體重增加主要來自胎兒、胎盤，因此認為孕早期體重增加對胰島素敏感性影響更大，建議孕早期合理控制體重增長[14-15]。但目前一般孕產(chǎn)婦的建檔時間為孕12周左右，有的甚至晚于12周，這對于孕產(chǎn)婦孕早期體重增加的監(jiān)督及管理存在一定的影響，而孕12周以后即使體重增長較為合理，也可能會增加GDM的發(fā)生風險。Wang等[16]和Bruno等[17]發(fā)現(xiàn)，超重/肥胖孕婦在孕早期(9～12周)堅持生活方式詳細管理計劃(包括低熱量/低糖、低飽和脂肪飲食聯(lián)合運動以及其他健康生活方式咨詢)能夠顯著降低GDM的發(fā)生率。然而有兩項隨機對照研究對孕早期的高危孕婦(包括高齡、超重/肥胖、家族史、巨大兒或GDM史、多囊卵巢綜合征史)進行生活方式干預(包括宣傳教育、飲食指導、控制體重增長)發(fā)現(xiàn)，GDM的發(fā)生率無顯著降低[18-19]。雖然均是對高危人群的預防干預，但其效果上的差異可能來自高危因素的種類及數(shù)目，如前面的研究可能絕大多數(shù)針對超重或肥胖人群，而后面兩項隨機對照研究針對的是多種高危因素共存的人群，因此對干預的時間、強度、干預的手段要求可能更加嚴格。由于孕期干預主要以生活方式干預為主，而任何以生活方式干預為基礎干預手段的干預措施面臨的最大挑戰(zhàn)均為患者的依從性。因此，如何通過提高患者的依從性達到理想的預防效果是今后需要思考的問題。

1.3孕前 與孕期干預相比，孕前干預在運動強度、熱量限制、適當減重、干預時間以及藥物選擇方面均有極大的干預余地。事實上，GDM在某種程度上是由于妊娠所致的潛在糖尿病易感因素的暫時暴露，是2型糖尿病自然病程的早期階段。GDM患者孕前其實就已經(jīng)存在亞臨床的代謝功能障礙，孕前某些代謝指標的改變可能已經(jīng)預示了GDM的傾向[20-21]。研究顯示，與控制孕期體重增長相比，針對孕前超重/肥胖的干預措施與GDM的相關性更強，即使孕前肥胖人群沒有過度的孕期體重增長，仍有較高的GDM風險，任何能夠改善孕前肥胖的治療措施，即使只是輕微的預防效果，均可能改善不良妊娠結(jié)局[22-23]。Tobias等[24]針對孕前或孕早期運動對于GDM風險的Meta分析提示，孕早期適量規(guī)律運動能使GDM風險降低25%，但孕前就開始規(guī)律運動能使GDM的風險降低55%。也有研究發(fā)現(xiàn)，在孕前不吸煙、堅持健康飲食習慣、每周規(guī)律運動(至少150 min)以及保持正常的孕前體質(zhì)指數(shù)這四種因素中，同時擁有所有保護因素的孕婦較沒有任何一種保護性因素的孕婦GDM風險降低83%，因此建議GDM的預防最好從孕前開始[25]。有隊列研究表明，懷孕前3年以增加水果、蔬菜、豆類、堅果和魚類的攝入以及減少紅肉和加工肉類食物的攝入為特點的飲食模式與GDM的發(fā)病率降低有關，但計劃懷孕3年且孕前3年開始進行GDM預防干預的人較少[26-28]。芬蘭一項隨機對照研究對計劃1年內(nèi)妊娠的高危婦女孕前進行生活方式干預(包括健康生活方式咨詢、營養(yǎng)及運動指導、每周調(diào)查問卷及人體參數(shù)測量，超重/肥胖人群積極減重)，結(jié)果顯示其并未能顯著降低GDM的發(fā)病率[29]。在該研究中，平均孕前體質(zhì)指數(shù)超過28 kg/m2，雖然建議肥胖患者孕前積極減重5%～10%，但研究中并未對患者減重是否達標進行追蹤，而且該研究為每3個月隨訪一次，有45%的被干預對象在第一次(3個月)隨訪后就懷孕了，平均孕前干預時長僅為4.6個月，可能存在干預時間太短而無法改善已存在的代謝問題；此外，該研究對被干預對象進行的問卷調(diào)查顯示，干預組與對照組在健康飲食指數(shù)和運動平均時長方面無明顯差異，進一步說明生活方式的干預必須建立在良好的依從性及執(zhí)行力上。

2 預防手段

2.1生活方式干預

2.1.1飲食干預 不同的飲食模式對糖代謝的影響已經(jīng)得到證實。孕前及孕期飲食模式的改變也能影響血糖水平。有學者對孕前肥胖者在孕期進行飲食指導，限定熱量(18～24 kcal/kg)(1 kcal=4.184 kJ)，調(diào)整三大營養(yǎng)物質(zhì)供能比分別為糖類40%、蛋白質(zhì)30%、脂肪30%，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過飲食指導肥胖者的GDM發(fā)病率明顯降低[30]。有研究顯示，與單純限制脂肪攝入的飲食模式相比，孕早期地中海飲食+開心果的膳食模式能顯著降低GDM及母兒并發(fā)癥的發(fā)生率[31]。而Wolff等[32]對孕前超重孕婦進行個體化飲食指導(糖類、蛋白質(zhì)、脂肪供能比分別為50%～55%、15%～20%、30%)發(fā)現(xiàn)，GDM的發(fā)病率差異無統(tǒng)計學意義。

2.1.2運動干預 運動不僅可以通過減重影響糖代謝，而且可以通過增強組織對胰島素的敏感性及葡萄糖轉(zhuǎn)運改善胰島素抵抗。兩項Meta分析提示，孕前或孕早期的高水平運動均能明顯能降低GDM發(fā)病率，運動形式包括散步、爬樓梯及劇烈運動，隨著每天散步的距離、運動的頻率、爬樓梯的次數(shù)及劇烈運動次數(shù)增加，其與GDM發(fā)病率的負相關性越顯著，每周2次或每周3次的中等強度(50～60 min)運動能使GDM發(fā)病率降低24%或35%[13,24]；Wang等[16]的研究顯示，孕前超重/肥胖的孕婦孕早期堅持以騎自行車的形式運動，每周3次，每次運動時間大于30 min，能降低GDM發(fā)病率，且不增加早產(chǎn)/流產(chǎn)的風險。

2.1.3聯(lián)合或其他類型干預 為了提高預防的效果，臨床醫(yī)師通常會建議患者多種生活方式聯(lián)合干預。研究顯示，孕早期進行僅運動或僅飲食或兩者兼有的生活方式干預均可以降低GDM風險，且僅飲食或僅運動或飲食聯(lián)合運動的干預效果差異無統(tǒng)計學意義[12,33]。Badon等[34]對孕早期孕婦的生活方式進行問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在規(guī)律的體育活動、不吸煙、較低的心理壓力、健康的飲食習慣中，每增加1個健康生活習慣能使GDM的發(fā)生風險降低21%，而無以上4種習慣的孕婦較同時擁有4種習慣孕婦的GDM風險增加4.43倍，同時擁有4種習慣較擁有 3種及以下習慣孕婦的GDM風險降低5%，擁有3種以上習慣孕婦較擁有2種及以下習慣孕婦的GDM風險降低20%。因此他們認為，針對多種因素聯(lián)合干預可能會增加GDM預防的成功率。而DALI研究表明，對孕前肥胖的孕婦孕期僅生活方式干預(適當限制總熱量、低糖、低脂、高纖維高蛋白質(zhì)的飲食模式、控制孕期體重增長、健康生活方式咨詢以及每周至少150 min中等強度運動)并不能降低GDM風險，但無效的干預結(jié)果與干預的強度和時長、患者依從性均有關系，故不能說明生活方式干預對GDM的預防無效[11]。

2.2藥物及膳食補充劑干預

2.2.1二甲雙胍 多囊卵巢綜合征患者孕前普遍伴有胰島素抵抗，胰島素抵抗參與其病理生理過程。孕期由于各種激素的影響，胰島素抵抗增加，而孕前本就存在一定程度的胰島素抵抗狀態(tài)使得機體胰島素的分泌不能代償，進而產(chǎn)生糖代謝異常的病理狀態(tài)。前期研究發(fā)現(xiàn)，給多囊卵巢綜合征患者孕前使用二甲雙胍至確認妊娠停用，能夠顯著降低GDM的發(fā)病率[35]。另有研究發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征患者孕前及整個孕期使用二甲雙胍可以降低GDM發(fā)病率，不增加母嬰不良妊娠結(jié)局，且GDM的發(fā)病率較孕早期停用二甲雙胍的孕婦更低[36-37]。但也有研究顯示，二甲雙胍的使用并不能降低多囊卵巢綜合征患者的GDM發(fā)病率[38-39]。故二甲雙胍能否顯著降低多囊卵巢綜合征患者GDM患病率還需更大樣本量的前瞻性研究進一步證明。

2.2.2維生素D 維生素D通過多種機制影響糖代謝。維生素D不僅能與胰島β細胞上的受體和鈣結(jié)合蛋白結(jié)合，刺激胰島素受體表達，促進其分泌，還能通過抑制炎癥反應，增加外周組織對胰島素的敏感性，從而降低胰島素抵抗[40-41]。研究顯示，妊娠期補充維生素D可以預防GDM的發(fā)生[42-43]。而DALI研究發(fā)現(xiàn)，整個孕期補充維生素D 1 600 IU/d，雖然可降低空腹血糖，但GDM的發(fā)病率無明顯改變[44]。

2.2.3左甲狀腺素 甲狀腺激素可以影響糖代謝，即使亞臨床甲狀腺功能異常也能顯著影響糖代謝。研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退癥也會增加GDM發(fā)病率[5,45-46]。李春仙等[46]對孕早期的亞臨床甲狀腺功能減退癥女性隨機予以推薦劑量左甲狀腺素治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GDM患病率顯著下降；楊俊娟等[47]也證明，針對孕早期亞臨床甲狀腺功能減退癥合并過氧化物酶抗體陽性的孕婦予以左甲狀腺素治療，能降低GDM的發(fā)病率。

2.2.4其他藥物 目前，對于肌醇和益生菌對GDM的預防效果是研究熱點。肌醇與葡萄糖的化學結(jié)構相似，兩者可能存在競爭性抑制作用。一項隨機對照研究[48]給有糖尿病家族史的孕婦孕早期服用肌醇補充劑(每次2 g，每日2次)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孕早期補充肌醇的孕婦GDM發(fā)病率顯著降低。此外，其他研究也證明了，針對孕前超重/肥胖或孕早期空腹血糖升高的高危人群在孕期補充肌醇也能降低GDM發(fā)病率[49-50]。近年來，腸道菌群對糖代謝、炎癥及肥胖的影響引起了學者極大的關注。有研究顯示，妊娠期補充益生菌與GDM風險降低有關[51-52]。但也有研究對肥胖孕婦予以益生菌膠囊1粒/d持續(xù)治療4周發(fā)現(xiàn)，其并不能改善GDM的發(fā)病率[53]。因此，肌醇、益生菌對GDM的預防作用尚不確定，仍需大型隨機對照試驗進一步證實。

3 小 結(jié)

雖然孕期不同時間開始預防干預的效果不盡相同，但似乎越早開始干預效果越明顯。理論上，孕前干預因為干預時間長、干預強度增加、手段多樣在預防GDM方面會更有優(yōu)勢，但由于目前的研究數(shù)據(jù)有限，故還需大樣本的隨機對照研究進一步證實。在關于預防GDM的多種方式中，以生活方式干預的研究最多，其能在一定程度上改善母兒并發(fā)癥，但最終的干預效果與高危人群的選擇、干預的時機、干預的強度及頻率以及患者的依從性有很大關系。以生活方式干預為基礎的多種方式聯(lián)合干預可能對多種高危因素共存的患者更有效，包括孕前或孕期一些藥物的使用，如二甲雙胍、益生菌及維生素D、肌醇、左甲狀腺素的補充，可能對特定GDM高危人群有保護作用。

因此，建議育齡期婦女最好計劃妊娠，孕前最好能全面進行GDM高危因素的評估，并及時做出干預以改善孕前的代謝狀態(tài)確保在身體健康狀態(tài)最佳時發(fā)生。尤其針對多種高危因素并存的人群，可能需要更大強度及更多元化、個體化的干預手段才能抵消由此引起的代謝紊亂。未來可以嘗試建立孕前GDM風險評估模型，在傳統(tǒng)高危因素的基礎上加入孕前有較強預測意義的代謝指標或炎癥因子，更精準地篩選出GDM人群，以更好地指導GDM的預防策略。另外，各種干預手段起效的最小頻率、強度及時間也均需要進一步前瞻隨機對照試驗證實。