人血白蛋白治療感染性休克的研究進(jìn)展

王尚宏，王耀勇，王美霞

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸重癥科，太原 030001； 2.山西省汾陽(yáng)醫(yī)院呼吸內(nèi)科，山西 汾陽(yáng) 032200)

嚴(yán)重感染，特別是革蘭陰性菌感染常會(huì)導(dǎo)致感染性休克，感染性休克又稱(chēng)膿毒性休克，是指因微生物及其毒素等代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的膿毒病綜合征伴休克[1]。感染性休克患者病灶中的毒素、胞壁產(chǎn)物等侵入血液循環(huán)，直接激活宿主各細(xì)胞與體液系統(tǒng)，合成并釋放內(nèi)源性介質(zhì)及細(xì)胞因子，作用于機(jī)體各重要器官、組織、系統(tǒng)，嚴(yán)重影響其灌注，從而導(dǎo)致組織細(xì)胞發(fā)生缺血缺氧，增加重要臟器組織出現(xiàn)代謝紊亂及功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，少部分患者甚至?xí)霈F(xiàn)嚴(yán)重多器官衰竭[2-3]。感染性休克的治療難度較大，存在較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，多數(shù)患者預(yù)后差。感染性休克治療除了積極控制感染外，還應(yīng)針對(duì)患者休克病生理給予血容量的補(bǔ)充、酸中毒糾正、血管舒縮功能的調(diào)整、血細(xì)胞聚集消除預(yù)防循環(huán)瘀滯、維護(hù)重要臟器功能等，幫助患者恢復(fù)全身各重要臟器的正常血灌及代謝是其治療主要目的[4-5]。白蛋白是一種蛋白質(zhì)，在血漿中含量高，約占血漿蛋白的55%，完全經(jīng)肝臟合成，半衰期長(zhǎng)，約為20 d[6]。人血白蛋白是采集乙肝疫苗免疫正常的健康人群血液樣本，分離血漿后，通過(guò)低溫乙醇蛋白分離提取，經(jīng)病毒滅活制作而成，臨床多用于治療危重癥患者，其臨床價(jià)值已被證實(shí)[7]。研究證實(shí)，將人血白蛋白用于膿毒癥的治療可以獲得理想效果[8]?，F(xiàn)就感染性休克患者應(yīng)用人血白蛋白治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展予以綜述。

1 人血白蛋白概述

人血白蛋白是一種帶負(fù)電荷的小分子量、非糖基化血清蛋白，具有物質(zhì)結(jié)合、物質(zhì)運(yùn)輸、酶活性、抗氧化等功能[9]。正常生理狀況下，機(jī)體內(nèi)白蛋白多存儲(chǔ)于細(xì)胞外液中，是一種細(xì)胞外液含量較高的蛋白質(zhì)，血漿含量為35～50 g/L，在血漿總蛋白質(zhì)中約占60%，遠(yuǎn)多于組織間液內(nèi)蛋白的含量[10]。白蛋白主要由肝臟合成并分泌，但在肝臟中沒(méi)有貯存，直接由肝細(xì)胞合成并向竇狀腺內(nèi)分泌，再經(jīng)竇狀腺進(jìn)入血循環(huán)，白蛋白的半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，一般為 17～20 d，后經(jīng)肌肉、肝臟、腎臟等進(jìn)行降解[11]。雖然從1940年起人血白蛋白便用于危重癥的治療，但至今其用于感染性休克的治療仍存在較大爭(zhēng)議。

2 人血白蛋白在感染性休克治療中的作用

2.1物質(zhì)結(jié)合作用 人血白蛋白可以結(jié)合多種內(nèi)源性、外源性化合物，如脂肪酸、金屬離子、代謝產(chǎn)物、藥物等，這一結(jié)合特性帶來(lái)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)功能是人血白蛋白用于感染性休克治療的關(guān)鍵機(jī)制[12]。人血白蛋白有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，包括結(jié)合位點(diǎn)Ⅰ與結(jié)合位點(diǎn)Ⅱ，這兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)處于不同的功能結(jié)構(gòu)區(qū)域，負(fù)責(zé)與其他對(duì)應(yīng)的具有蛋白質(zhì)作用的藥物特異性結(jié)合，結(jié)合位點(diǎn)Ⅰ除了能結(jié)合雜環(huán)化合物、大二羧基酸外，還能結(jié)合其他體積較大的內(nèi)源性物質(zhì)，如膽紅素；與結(jié)合位點(diǎn)Ⅰ相比，結(jié)合位點(diǎn)Ⅱ具有靈活性差的特點(diǎn)，但其結(jié)合功能更具特異性[13]。白蛋白氨基酸序列的半胱氨酸-34能與順鉑、青霉胺等諸多藥物相結(jié)合；此外，一氧化氮也能夠經(jīng)親電子與半胱氨酸-34相結(jié)合，形成s-亞硝基白蛋白，發(fā)揮擴(kuò)血管作用[14]。感染性休克患者在治療期間除給予人血白蛋白治療外，還將聯(lián)合其他多種藥物治療，人血白蛋白氨基酸序列上的半胱氨酸結(jié)合機(jī)制均是其可以增強(qiáng)感染性休克臨床療效的主要機(jī)制。但血漿內(nèi)s-亞硝基白蛋白在正常的生理狀況下含量極低，多低于10 noml/L，目前尚不清楚在病理狀態(tài)下人血白蛋白能否與一氧化氮及其相關(guān)的衍生物產(chǎn)生多大程度的結(jié)合，尚有部分化合物及藥物無(wú)法明確結(jié)合，故人血白蛋白的物質(zhì)結(jié)合作用在感染性休克治療中的價(jià)值尚待研究[15]。

2.2維持、協(xié)調(diào)血管內(nèi)皮功能完整性的作用 感染性休克的發(fā)生、發(fā)展受諸多因素影響，是一個(gè)許多細(xì)胞因子共同參與的病理生理過(guò)程。研究認(rèn)為，組織細(xì)胞缺氧是感染性休克的本質(zhì)，缺氧誘導(dǎo)因子-1α是組織細(xì)胞在缺氧條件下的重要轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控其他多種相關(guān)缺氧因子的表達(dá)，但其轉(zhuǎn)錄活化的開(kāi)展仍離不開(kāi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[16]。感染性休克的這種發(fā)病機(jī)制，為人血白蛋白在該病中的應(yīng)用創(chuàng)造了條件。血管內(nèi)皮表層覆蓋在血管內(nèi)皮表面，使用電鏡觀察是一層膜，厚度為0.4～1.2 μm，是避免蛋白質(zhì)向血管外遺漏的關(guān)鍵屏障[17]。血管內(nèi)皮表層有多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物存在，多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物主要由內(nèi)皮細(xì)胞膜及吸收的血漿白蛋白結(jié)合，與流動(dòng)的血漿之間處于平衡狀態(tài)，白蛋白與多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)合主要通過(guò)良性白蛋白分子所攜帶正電荷的精氨酸殘基及賴(lài)氨酸與多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物上的帶負(fù)電荷基團(tuán)，通過(guò)靜電吸引實(shí)現(xiàn)，這種在使用人血白蛋白后產(chǎn)生的血管內(nèi)皮完整性的維持與協(xié)調(diào)，可能是幫助患者新生血管形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)機(jī)制[18-19]。故認(rèn)為，人血白蛋白用于感染性休克治療具有一定價(jià)值。

2.3抗氧化作用 有氧代謝是機(jī)體正常的生理過(guò)程，但對(duì)于感染性休克患者，其在治療期間發(fā)生有氧代謝，這一代謝過(guò)程產(chǎn)生的部分中間產(chǎn)物可能會(huì)引起有毒性物質(zhì)聚集，如活性氧類(lèi)、活性氮等，引發(fā)細(xì)胞損害與功能異常，這也是感染性休克患者在治療期間死亡的主要原因之一[20-21]。人血白蛋白的使用能夠清除多種經(jīng)不同途徑產(chǎn)生的活性氧類(lèi)及活性氮，減少患者治療期間有毒物質(zhì)的聚集，細(xì)胞損害減少，功能異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[22]。研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)亞硝酸鹽與過(guò)氧化氫均能夠引起人血白蛋白半胱氨酸-34氧化，半胱氨酸-34氧化后向次磺酸衍生物轉(zhuǎn)化，并通過(guò)氧化還原循環(huán)作用向巰基白蛋白轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化功能，幫助其恢復(fù)[23]。有體外實(shí)驗(yàn)指出，牛血清白蛋白的使用也可以將中性粒細(xì)胞衍生物中的活性氧類(lèi)清除，減少次氯酸、過(guò)氧化物等生成[24]。此外，人血白蛋白還能結(jié)合一氧化氮、膽紅素等有抗氧化作用的物質(zhì)，發(fā)揮抗氧化作用；同時(shí)銅、鐵等諸多金屬離子也會(huì)結(jié)合人血白蛋白，催化并減輕機(jī)體過(guò)氧化損傷[25]。

2.4抗炎作用 感染性休克患者常伴嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)。人血白蛋白用于感染性休克的治療，可通過(guò)影響患者全身炎癥細(xì)胞與介質(zhì)及相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)抑制炎癥反應(yīng)，幫助減輕患者全身炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療的目的。有研究證實(shí)，人血白蛋白中的硫氫基可依據(jù)氧化還原的狀態(tài)介導(dǎo)炎癥細(xì)胞主要信號(hào)的調(diào)節(jié)，以達(dá)到減輕機(jī)體炎癥、保護(hù)臟器功能、減輕腎損傷等目的[26]。一項(xiàng)與豬失血性休克治療相關(guān)的研究顯示，該模型使用人血白蛋白液體復(fù)蘇后，與使用人工晶體及膠體相比，5%人血白蛋白用于豬失血性休克模型不僅不會(huì)激活中性粒細(xì)胞，還能產(chǎn)生極其理想的炎癥抑制效果[27]。此外，人血白蛋白還能夠促進(jìn)細(xì)胞中谷胱甘肽含量的增加，并對(duì)反轉(zhuǎn)錄因子核因子κB活化產(chǎn)生明顯影響，達(dá)到抑制炎癥、治療疾病的理想效果。

2.5臟器保護(hù)作用 感染性休克患者多伴嚴(yán)重臟器功能紊亂，且少部分患者可能合并多臟器功能衰竭，臟器功能的不斷衰弱是患者高死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵原因，故在感染性患者系統(tǒng)性治療期間，保護(hù)其臟器功能、減輕正常臟器功能受疾病的傷害也是治療的關(guān)鍵[28]。人血白蛋白用于感染性休克的治療，可以幫助患者改善器官血液灌注、抑制各臟器炎癥反應(yīng)的發(fā)生、與綜合治療過(guò)程中所用藥物結(jié)合，這些疾病狀態(tài)下產(chǎn)生的藥用機(jī)制均對(duì)患者的重要臟器具有保護(hù)作用。一項(xiàng)與人血白蛋白臟器保護(hù)功能相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，人血白蛋白與頭孢噻肟鈉聯(lián)合使用可以減輕患者治療期間腎臟受其他藥物的傷害，大大降低患者的病死率[29]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，在危重癥患者休克及復(fù)蘇過(guò)程中，使用25%的人血白蛋白可以通過(guò)對(duì)炎癥細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的調(diào)控，產(chǎn)生相互作用來(lái)減輕肺部組織所受損傷[30]。以上結(jié)果均證實(shí)了人血白蛋白的臟器保護(hù)功能，進(jìn)一步驗(yàn)證了其在感染性休克中的使用價(jià)值。

2.6膠體滲透壓維持作用 循環(huán)血容量不足是感染性患者常伴的主要表現(xiàn)，多由靜脈血管床大量開(kāi)放及外周血管阻力下降，引起血流異常分布導(dǎo)致，同時(shí)毛細(xì)血管的嚴(yán)重滲漏也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的灌注不足，此時(shí)應(yīng)該積極實(shí)施合理且有效的液體復(fù)蘇[31]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)灌注壓不足15.9 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時(shí)，機(jī)體代償能力將無(wú)法對(duì)抗組織水腫發(fā)生，從而進(jìn)一步增加組織水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這種灌注壓的嚴(yán)重不足會(huì)導(dǎo)致肺水腫，并增加肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)，增加住院期間死亡率[32]。此時(shí)，給予患者合理的治療，幫助其改善組織低灌注、緩解組織缺血缺氧狀況，對(duì)改善患者預(yù)后、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。吉春玲等[33]在血漿膠體滲透壓的指導(dǎo)下為感染性休克患者進(jìn)行早期目標(biāo)導(dǎo)向治療，結(jié)果顯示，治療后患者低灌注情況大大改善，組織缺血缺氧狀態(tài)緩解。可見(jiàn)，膠體滲透壓維持對(duì)治療感染性休克具有積極意義。人血白蛋白是一種關(guān)鍵的小分子蛋白，正常人的血漿總蛋白分子中有超過(guò)70%為白蛋白，其表面的負(fù)電荷可以吸引鈉離子，起到保留水分的作用；同時(shí)，人血白蛋白還能維持血漿中70%～80%的膠體滲透壓處于正常狀態(tài)，1 g人血白蛋白可以從組織間液中回吸至少18 mL的液體[34-35]。雖然人血白蛋白用于感染性休克治療的機(jī)制尚未較多提及白蛋白的膠體滲透壓維持功能，但有少量研究反映了其應(yīng)用價(jià)值，推測(cè)該機(jī)制可能成為未來(lái)人血白蛋白治療感染性休克的新方向。

2.7其他 人血白蛋白用于感染性休克的治療，不僅可以發(fā)揮保護(hù)血細(xì)胞、調(diào)節(jié)凝血等作用，同時(shí)還能為損傷組織提供類(lèi)似氧源的營(yíng)養(yǎng)供給。研究發(fā)現(xiàn)，與羥乙基淀粉作為膠體預(yù)充液用于體外循環(huán)手術(shù)患者的圍手術(shù)期治療相比，人血白蛋白在減少患者術(shù)后出血量方面更具價(jià)值[36]。其原因?yàn)榛颊咴谑褂萌搜椎鞍缀?，其止血功能并不?huì)受影響；但羥乙基淀粉溶液在使用后會(huì)削弱纖維蛋白生成，影響血栓彈性的描記，導(dǎo)致血栓彈性描記血凝塊強(qiáng)度降低，此時(shí)若患者治療期間未能得到與凝血相關(guān)的治療干預(yù)，將增加術(shù)后出血量[37]。

3 感染性休克應(yīng)用人血白蛋白的風(fēng)險(xiǎn)

低蛋白血癥是感染性休克患者嚴(yán)重合并癥及致死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，患者住院治療期間一旦合并低蛋白血癥，低蛋白血癥的持續(xù)時(shí)間與疾病程度及預(yù)后呈正相關(guān)[38]。因此，人血白蛋白長(zhǎng)時(shí)間用于感染性休克的治療時(shí)，為了減少低蛋白血癥發(fā)生或緩解患者癥狀，常通過(guò)4%～5%等滲液的形式為患者進(jìn)行血容量擴(kuò)充，其他20%～25%高滲液的形式主要用于保證患者體液與膠體滲透壓的平衡，但人血白蛋白這種治療低蛋白血癥的作用用于感染性休克是否可靠一直是臨床爭(zhēng)論的熱點(diǎn)[39]。有研究指出，與未使用人血漿及血漿蛋白片段治療的患者相比，使用人血漿及血漿蛋白片段治療嚴(yán)重低蛋白血癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高[40]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，危重癥患者使用人血白蛋白后的病死率并未受到影響，但對(duì)于感染性休克、嚴(yán)重?zé)齻笮菘嘶颊撸搜椎鞍椎氖褂每赡茉黾悠洳∷里L(fēng)險(xiǎn)[41]。

為進(jìn)一步證實(shí)人血白蛋白的使用是否存在風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)研究納入6 997例危重癥患者，部分患者為感染性休克，該研究比較了0.9%氯化鈉注射液與人血白蛋白的液體復(fù)蘇的效果。結(jié)果顯示，兩者的病死率和治療時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[42]。該研究納入樣本量大，試驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，結(jié)果的真實(shí)性與可靠性均高，故認(rèn)為在不排除其他可能誘發(fā)感染性休克患者死亡的因素時(shí)，給予人血白蛋白治療患者的死亡并非藥物本身導(dǎo)致?？梢?jiàn)，人血白蛋白治療危重癥患者具有一定臨床價(jià)值，尤其是用于感染性休克可以獲得較好效果，且不會(huì)增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。由于人血白蛋白的這些優(yōu)勢(shì)，歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)也建議將人血白蛋白用于膿毒癥患者的復(fù)蘇治療[43]。

4 小 結(jié)

應(yīng)用人血白蛋白治療感染性休克可以獲得理想效果，不僅能提高綜合治療效果，還可以在一定程度上降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。但截至目前，臨床對(duì)感染性休克應(yīng)用人血白蛋白治療的有效性和安全性仍缺乏較多研究，北美共識(shí)會(huì)議也未明確建議對(duì)感染性休克者使用人血白蛋白治療。因此，未來(lái)需進(jìn)一步行大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的研究，收集更能夠證實(shí)人血白蛋白用于感染性休克治療價(jià)值的證據(jù)，從而為危重癥醫(yī)學(xué)未來(lái)的發(fā)展提供合理依據(jù)。