抑郁癥和冠心病共病的機制及治療

李闖，石少波，楊波

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 武漢大學(xué)心血管病研究所 心血管病湖北省重點實驗室，武漢430060)

隨著社會的發(fā)展和人們生活水平的提高，冠心病的發(fā)病率逐年升高，嚴重影響人類的身心健康。此外，抑郁癥也成為嚴重的全球性心理疾病，造成巨大的醫(yī)療負擔(dān)[1]。抑郁癥是一種以心境低落、思維遲緩、意志活動減退為特征的情緒障礙，已成為獨立于傳統(tǒng)冠心病危險因素(年齡、高血壓、高血脂、糖尿病等)外的新的危險因素。流行病學(xué)調(diào)查顯示，約1/5的美國人一生中會受到抑郁的影響[1]，普通人群的抑郁癥患病率約為10%，但冠心病患者的抑郁癥患病率高達15%～30%[2]。對30個國家和地區(qū)的調(diào)查顯示，抑郁癥的總患病率、1年患病率和終生患病率分別為12.9%、7.2%和10.8%[3]。而我國尚缺乏對抑郁癥發(fā)病率以及抑郁癥和冠心病共病現(xiàn)狀的大規(guī)模調(diào)查。目前抑郁癥和冠心病的研究多采用抑郁癥狀量表，并常表現(xiàn)為劑量-反應(yīng)模式[4]，即更高水平的抑郁癥狀和更高的冠心病風(fēng)險相關(guān)，但兩者相互聯(lián)系的機制尚未闡明。抑郁癥與冠心病的相關(guān)機制較復(fù)雜，因此，應(yīng)對抑郁癥和冠心病之間的相互影響進行深入了解，必要時采取合理的干預(yù)措施，以提高患者生活質(zhì)量、改善心血管疾病預(yù)后?，F(xiàn)對抑郁癥和冠心病的相互影響、共病機制以及抗抑郁治療的療效等方面的研究予以綜述，以促進跨學(xué)科的研究。

1 抑郁癥與冠心病的相互影響

抑郁癥是冠心病的高度伴發(fā)疾病，也是冠心病的強危險因素，可增加冠心病的發(fā)病風(fēng)險[5-6]。一項對女性長達18年的縱向研究證實，抑郁癥是女性發(fā)生冠心病的獨立危險因素，且抑郁癥和冠心病的關(guān)聯(lián)強度較傳統(tǒng)心血管病危險因素更強[7]。抑郁癥和冠心病相互影響，冠心病也會增加抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險。楊華[8]采用醫(yī)院焦慮/抑郁量表調(diào)查對住院冠心病患者進行調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，31%的冠心病患者伴有焦慮或抑郁。對200例心肌梗死后患者的追蹤發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者發(fā)病后1年抑郁的發(fā)生率為25%[9]。心肌梗死后患者生活質(zhì)量的降低、較高的病死率和再住院率、患者對疾病的長期擔(dān)憂和心理負擔(dān)，均可能加重其焦慮或抑郁的發(fā)展。因此，抑郁癥和冠心病是雙向疾病，即抑郁癥可導(dǎo)致冠心病，冠心病也可增加抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險。

此外，抑郁癥還可促進冠心病不良終點事件的發(fā)生，使冠心病的心血管病死率和全因死亡率升高[10]。冠心病患者的抑郁癥狀越重，預(yù)后越差，不良終點事件發(fā)生率越高。一項對1 024例冠心病患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥是冠心病患者12個月死亡率的重要危險因素(HR=3.19，95%CI1.32～7.69)，并與抑郁的嚴重程度呈正相關(guān)[11]。綜上所述，抑郁癥是冠心病患者預(yù)后不佳的強預(yù)測因素，即便采取最合適的二級預(yù)防治療，抑郁仍可導(dǎo)致冠心病患者出現(xiàn)嚴重后果，故應(yīng)重視此類患者的院外隨訪，以便隨時提供更合理的治療，最大限度地降低心血管相關(guān)病死率。

2 抑郁癥與冠心病的共病機制

目前，關(guān)于抑郁癥與冠心病共病的研究較多，但兩者的共病機制尚未完全闡明，發(fā)病前和發(fā)病后抑郁癥對冠心病的影響機制是否相似也有待進一步明確。抑郁癥和冠心病的相互關(guān)聯(lián)主要與自主神經(jīng)功能紊亂、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)軸功能異常、炎癥反應(yīng)過度激活、內(nèi)皮功能障礙、血小板過度活化以及患者的行為學(xué)異常等有關(guān)。

2.1自主神經(jīng)功能紊亂 自主神經(jīng)功能紊亂的特征在于交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)之間的不平衡，包括交感神經(jīng)過度活躍和副交感神經(jīng)功能減退。與未合并抑郁癥的冠心病患者相比，合并抑郁癥的冠心病患者的心率變異性和心率較低、壓力感受器敏感性降低、QT間期變異性增加和心率震蕩[2,4]，均反映了自主神經(jīng)功能紊亂。

抑郁癥患者的交感神經(jīng)活動增加，與非抑郁癥患者相比，抑郁癥患者血漿和尿中兒茶酚胺水平和靜息心率均增高[12]。交感神經(jīng)張力增高、兒茶酚胺的持續(xù)釋放使腎上腺素能受體作用增強，導(dǎo)致冠心病、心律失常甚至心源性猝死的發(fā)生風(fēng)險增加。對動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁合并心肌梗死組大鼠的血漿腎上腺素、去甲腎上腺素水平升高，心肌酪氨酸羥化酶表達水平高于心肌梗死組且左心室體積增大、心肌壁變薄，表明抑郁可能通過增強交感神經(jīng)活性以及心室重構(gòu)導(dǎo)致不良預(yù)后[13]。

迷走神經(jīng)興奮后釋放的乙酰膽堿作用于心肌M受體，使心肌收縮力和心率降低，從而降低心肌耗氧量，保護心臟。通過刺激迷走神經(jīng)增加心臟間質(zhì)的乙酰膽堿釋放，降低心肌梗死的損傷作用，這可能與乙酰膽堿減緩心肌細胞的線粒體功能障礙和抑制細胞相關(guān)凋亡有關(guān)，表明迷走神經(jīng)活性和乙酰膽堿的保護作用不僅局限于心肌細胞，還可能減少梗死時血管周圍炎癥和損傷[14]。β受體阻滯劑已在臨床使用多年，通過抑制交感神經(jīng)活性發(fā)揮心臟保護作用，但針對興奮迷走神經(jīng)的臨床研究較少。交感神經(jīng)拮抗和迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合治療能否改善合并抑郁癥的冠心病患者的預(yù)后有待進一步的研究。

2.2HPA軸功能異常 抑郁癥和焦慮癥的HPA軸功能障礙在動物模型或患者研究中均已得到廣泛證實，急性和慢性的壓力暴露可導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌功能的改變(如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素分泌釋放的增加)均可影響心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險[15]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁大鼠模型的糖皮質(zhì)激素水平明顯升高，并可使體外培養(yǎng)的心肌細胞的成活率降低[16]。糖皮質(zhì)激素能夠直接影響心血管的病理生理機制，通過正性肌力、升高血壓、增加心肌耗氧量，提高心血管系統(tǒng)對兒茶酚胺的敏感性，并過度激活交感神經(jīng)，可見HPA軸功能障礙可能與過度激活的交感神經(jīng)共同提高冠心病的患病風(fēng)險。由此可見，HPA軸功能障礙和交感神經(jīng)相互影響共同作用可導(dǎo)致心肌應(yīng)激耐受不良和其他改變[17]。

2.3炎癥反應(yīng)過度激活 C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、白細胞介素等細胞因子在抑郁癥的發(fā)展中具有重要作用，可對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響。抑郁與炎癥相互作用，即抑郁可以促進炎癥反應(yīng)，炎癥因子也可以導(dǎo)致抑郁[18]。炎癥反應(yīng)的過度激活在情緒障礙和心血管疾病中很常見，并可能在這些疾病的關(guān)聯(lián)中發(fā)揮作用[19]。炎癥過程與冠心病的進展和不良心臟事件有關(guān)。在小鼠模型中，慢性應(yīng)激還會增加巨噬細胞的浸潤、動脈粥樣硬化斑塊的生長和易損性，與過度的梗死發(fā)生和損傷有關(guān)[20]。研究表明，在冠心病患者中，高水平的高敏C反應(yīng)蛋白與基線時的抑郁癥嚴重程度呈正相關(guān)；在隨訪期間，高敏C反應(yīng)蛋白水平與抑郁癥的發(fā)生率呈正相關(guān)[21]。隨著越來越多的炎癥標志物被用于抑郁癥和冠心病的研究，炎癥反應(yīng)參與抑郁癥和冠心病共病的機制將被進一步闡明。

2.4內(nèi)皮功能障礙 抑郁對心臟事件的影響可能通過內(nèi)皮功能障礙來介導(dǎo)。內(nèi)皮功能障礙可促進冠狀動脈粥樣硬化，主要受血管舒張因子減少、血管收縮因子增加和炎癥因子等影響。血流介導(dǎo)的血管舒張功能(flow-mediated dilatation，F(xiàn)MD)是評價血管內(nèi)皮功能最常用的方法。與單純冠心病患者相比，冠心病合并抑郁癥患者的絕對FMD值和百分比明顯降低，表明抑郁可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[22]。血管舒張功能的降低可能與內(nèi)源性一氧化氮減少有關(guān)[23]，接受慢性不可預(yù)見性刺激的實驗組抑郁大鼠模型的內(nèi)皮依賴性血管舒縮反應(yīng)明顯降低，而直接一氧化氮供體硝普鈉或非一氧化氮依賴性激動劑罌粟堿可引起實驗組和正常對照組大鼠的血管擴張[24]。因此，當(dāng)血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙時，內(nèi)源性一氧化氮可能降低，最終導(dǎo)致冠心病的發(fā)生和發(fā)展。

2.5血小板功能障礙 促進血小板活化和血小板聚集的因素可以促使急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的發(fā)展，血小板活化和聚集可能是抑郁癥與冠心病共病的重要機制。Ormonde do Carmo等[25]對未接受過治療22例抑郁癥患者和27名正常對照者的血液樣本進行分析發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血小板中蛋白質(zhì)的羰基化增加，且磷酸二酯酶5過表達，使血小板凝集性增加。Williams等[26]對300例冠狀動脈疾病患者的研究發(fā)現(xiàn)，與單純冠狀動脈疾病患者相比，合并抑郁癥的冠狀動脈疾病患者血液中血清素受體更多，血小板更易聚集。一項國內(nèi)研究證實，抑郁癥共病冠心病患者的血小板比積和活性升高[27]。血小板過度活化和聚集使凝血系統(tǒng)對內(nèi)皮損傷的反應(yīng)更敏感，冠狀動脈內(nèi)血栓形成的風(fēng)險更高，易導(dǎo)致ACS的發(fā)生。

2.6行為學(xué)異常 抑郁癥患者的行為異常也可能促進冠心病的發(fā)展，抑郁癥患者往往對周圍事物喪失興趣，體力活動減少。對5 888名老年人進行抑郁癥狀評估和長期隨訪發(fā)現(xiàn)，體力活動和抑郁癥狀均是心血管疾病死亡率的獨立預(yù)測因子，且兩者之間有很強的相關(guān)性[28]?？梢姡诶夏耆艘钟舭Y狀所致心血管疾病的死亡風(fēng)險中，缺乏體育鍛煉占很大比例。合并抑郁癥的冠心病患者對醫(yī)囑的依從性較差，不能按要求服用藥物，導(dǎo)致心臟不良事件的增加，此外，此類患者更容易出現(xiàn)抽煙、酗酒[19,29]。抑郁癥患者很少參加心臟康復(fù)計劃，部分患者服用三環(huán)類抗抑郁藥后會出現(xiàn)超重或肥胖，上述行為學(xué)異常均增加了冠心病發(fā)病的可能。

對于抑郁癥與冠心病共病的分子機制研究，大多集中在抑郁癥對冠心病的影響，少有文獻探討冠心病作為危險因素對促進抑郁癥發(fā)生發(fā)展的影響。冠心病患者抑郁癥的發(fā)生可能與心肌受損或冠心病伴發(fā)的全身血管病變導(dǎo)致的大腦缺氧有關(guān)[30-31]。受損心肌不能向大腦輸送足夠的血液，導(dǎo)致大腦長期處于缺血、缺氧狀態(tài)，從而引發(fā)腦功能障礙所致的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和抑郁癥等精神障礙。一項大規(guī)模的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，心臟病家族史使抑郁癥的發(fā)生率升高20%，冠心病傳統(tǒng)危險因素三酰甘油與抑郁癥存在因果關(guān)系[32]，從遺傳學(xué)和生活環(huán)境方面證實了冠心病對抑郁癥的發(fā)生作用。綜上所述，抑郁癥和冠心病共病的機制眾多，但相關(guān)分子機制仍有待進一步研究。以上多種機制可能相輔相成、相互交聯(lián)，共同形成復(fù)雜的因果關(guān)系網(wǎng)，共同促進冠心病的發(fā)展。目前尚不能確定哪種機制的作用更重要，需要更多研究的進一步闡明。

3 抗抑郁治療與冠心病患者的預(yù)后

由于抑郁癥是冠心病及其不良預(yù)后的強有力危險因素，因此明確在冠心病的標準治療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗抑郁治療能否改善冠心病患者的預(yù)后十分必要。抑郁的治療主要包括心理治療、藥物治療、物理療法和運動療法。

研究顯示，精神疾病干預(yù)措施可略改善冠心病患者的心理狀況，但未明確改善患者的心臟預(yù)后[4]。使用抗抑郁劑舍曲林(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)干預(yù)合并抑郁癥的冠心病患者的SADHART隨機對照試驗中，舍曲林抗抑郁治療組患者血漿血小板/內(nèi)皮激活標志物(如血小板因子4和β-血栓球蛋白)顯著減少，表明舍曲林抗抑郁治療可能通過降低血小板活性和改善血管內(nèi)皮功能來降低心臟不良事件發(fā)生率，但缺乏更進一步的研究證據(jù)[33]。隨機臨床試驗顯示，舍曲林可改善ACS患者的抑郁癥狀和生活質(zhì)量，是治療ACS后抑郁癥的安全藥物，但并不能改善患者預(yù)后[34]。目前尚未發(fā)現(xiàn)抗抑郁治療能降低抑郁癥合并冠心病患者的病死率，可能與患者精神癥狀緩解不明顯以及藥物副作用相關(guān)。

此外，Reavell等[35]對12項隨機對照試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受行為認知療法的冠心病合并抑郁癥患者的心理狀況和生活質(zhì)量有所改善，但心臟相關(guān)病死率無顯著差別。一項納入35項研究的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，心理干預(yù)治療可降低冠心病患者的心臟相關(guān)病死率，并緩解心理癥狀，但并不能降低總死亡率[36]。雖然終點事件未見減少，但抗抑郁治療可緩解患者情緒低落，提高生活質(zhì)量，因此應(yīng)積極對合并抑郁癥的冠心病患者進行專業(yè)的抗抑郁治療。

多種干預(yù)方式聯(lián)合治療抑郁癥合并冠心病患者的精神癥狀受到學(xué)者的關(guān)注。研究證實，對冠心病患者進行抑郁癥篩查，并指導(dǎo)患者進行抑郁癥狀自我管理，可能改善抑郁癥的結(jié)果[37]。對于冠心病伴發(fā)抑郁癥患者，指南建議采用壓力管理、個人或團體咨詢、自我保健和藥物支持治療等干預(yù)措施[19]。對于伴有顯著癥狀或其他心理社會因素影響的抑郁癥患者，多通道干預(yù)措施聯(lián)合治療是更好的選擇，如心理治療、藥物治療和協(xié)作護理共同進行。心血管?？漆t(yī)師應(yīng)注意識別冠心病患者的抑郁癥狀，可對高危人群進行篩查，若抑郁程度較重，應(yīng)解決抑郁問題，以促進患者健康和生活質(zhì)量改善。精神科醫(yī)師對合并冠心病的抑郁癥患者進行抗抑郁治療時，應(yīng)綜合評估抗抑郁藥物對心血管疾病的影響，必要時采取多學(xué)科診療，為患者提供最佳的治療方案。

4 小 結(jié)

抑郁癥和冠心病之間存在雙向的密切聯(lián)系。抑郁癥在冠心病患者中非常普遍，并可作為冠心病不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子，同時冠心病可增加抑郁的發(fā)病風(fēng)險。兩者共病的病理生理機制非常復(fù)雜，相互影響，需要更多基礎(chǔ)研究的進一步闡明。部分患者的抑郁癥狀可能被冠心病癥狀所掩蓋，尤其抑郁癥狀較輕的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)該意識到冠心病患者中抑郁癥的高發(fā)病率，必要時可以對冠心病患者進行抑郁篩查，并對抑郁患者采取適當(dāng)措施進行干預(yù)。恰當(dāng)?shù)母深A(yù)途徑能改善患者的癥狀和生活質(zhì)量，但在改善心血管相關(guān)病死率和全因死亡率方面的作用有待進一步研究，未來研究應(yīng)更注重通過干預(yù)措施減少抑郁癥患者不良心臟事件的發(fā)生。