微循環(huán)障礙危險因素的研究進展

韓冬柏，劉曉宇，李娜，許春杰，郭春月，尹素鳳，武建輝，胡泊

(1.華北理工大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，河北 唐山 063210； 2.華北理工大學(xué)附屬開灤醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北 唐山 063000；3.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100000)

微循環(huán)是微血管之間的血液循環(huán)，泛指環(huán)繞機體器官直徑<150 μm的脈管網(wǎng)絡(luò)，包括微動脈、后微動脈、毛細血管和微靜脈等[1]。微循環(huán)可以調(diào)節(jié)微血管生理從而避免毛細血管靜水壓力波動過大，在確定機體的外周阻力中發(fā)揮重要作用[2]。此外，微循環(huán)還參與機體器官之間的能量傳遞(腺苷三磷酸和磷酸肌酸等)和信息傳遞(神經(jīng)電信號、神經(jīng)遞質(zhì)和激素等)。在炎癥反應(yīng)、代謝障礙等病理情況下，可出現(xiàn)微血管結(jié)構(gòu)和毛細血管密度的異常改變，進而引發(fā)微循環(huán)障礙，通常微循環(huán)障礙分為結(jié)構(gòu)障礙和功能障礙兩大類[3-5]。微循環(huán)結(jié)構(gòu)障礙主要表現(xiàn)為微血管密度下降、微血管畸形、管壁增厚以及管腔狹窄等。微循環(huán)功能障礙是指微血管的血流灌注量減少或無灌注。

微循環(huán)障礙以微血管病變?yōu)榛A(chǔ)，與心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且微循環(huán)障礙是心、腦、腎等靶器官損害的重要基礎(chǔ)及加重因素，在這種病理情況下，將嚴重影響機體組織的物質(zhì)交換和器官的正常功能。微循環(huán)障礙往往在疾病發(fā)生的早期出現(xiàn)，甚至在疾病尚未出現(xiàn)任何癥狀前，微循環(huán)就已經(jīng)出現(xiàn)不同程度的功能障礙或結(jié)構(gòu)障礙[6]。研究顯示，在慢性下肢靜脈疾病癥狀出現(xiàn)的早期，對微循環(huán)障礙進行治療，可以有效延緩疾病的進程[7]?，F(xiàn)從微循環(huán)障礙的危險因素進行綜述，旨在為微循環(huán)相關(guān)疾病的提前診斷和預(yù)防提供參考。

1 微循環(huán)障礙發(fā)生的主要機制

1.1內(nèi)皮功能與活性氧類、炎癥因子和膠原蛋白 內(nèi)皮是血液和血管之間有選擇的滲透屏障，可以維持血管張力和結(jié)構(gòu)，且具有自我調(diào)節(jié)功能[8]。血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)正常是維持微循環(huán)功能的前提，血管內(nèi)皮主要是產(chǎn)生松弛因子一氧化氮，一氧化氮的底物L(fēng)-精氨酸在維持血管內(nèi)皮功能中有重要作用[9]。過多的活性氧類(主要指環(huán)加氧酶2[10])可以抑制一氧化氮的活性，使血管壁依賴的一氧化氮免疫保護功能(抑制血小板的黏附和聚集，白細胞黏附和遷移，平滑肌細胞的增殖等)受損，從而損傷血管內(nèi)皮[11-13]，進一步引發(fā)微循環(huán)障礙和不良心血管事件[14-15]。

此外，炎癥因子(白細胞介素、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子等)水平升高也可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，進而引發(fā)微循環(huán)障礙[16]。小動脈和微動脈中膠原蛋白(尤其是膠原蛋白Ⅲ型)的增加可以誘發(fā)微血管結(jié)構(gòu)的改變[17]，且可溶性內(nèi)皮糖蛋白與毛細血管稀疏之間的特異性分級緊密相關(guān)。

1.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可以通過細胞內(nèi)不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式及其他途徑，增加活性氧類的釋放，進而引發(fā)血管的炎癥反應(yīng)，造成不同程度的微循環(huán)功能障礙[18]。

1.2.1血管緊張素途徑 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和胰島素樣生長因子受體通過調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ1型受體和血管緊張素Ⅱ2型受體的表達水平影響血管形態(tài)。血管緊張素的表達增加，可以有效激活氧化還原敏感的活化蛋白1，增強核因子激活的B細胞κ輕鏈，使炎癥反應(yīng)因子、趨化因子和淋巴因子的表達增加，最終誘導(dǎo)更多的血管炎癥，引發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，進而造成微循環(huán)功能障礙[18-19]。

1.2.2醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體 醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體互相作用，經(jīng)典的作用是將醛固酮-鹽皮質(zhì)激素受體轉(zhuǎn)移至細胞核，并與激活子相互影響，轉(zhuǎn)錄后可以有效調(diào)節(jié)相應(yīng)基因和蛋白的表達。這條通路可能通過胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2增加Ki-ras2A的表達，誘使血管平滑肌細胞的生長和增殖，促進血栓形成，導(dǎo)致血管病理性重構(gòu)，從而造成血管內(nèi)皮功能障礙，進一步引發(fā)微循環(huán)功能障礙[19]。

2 微循環(huán)障礙的危險因素

2.1心血管疾病相關(guān)因素

2.1.1高血壓 ①高血壓微循環(huán)障礙的特點：高血壓患者微循環(huán)功能障礙主要表現(xiàn)為微循環(huán)密度下降[20]，從而造成終端小動脈、小靜脈和終末毛細血管的缺失，進而引發(fā)微血管重構(gòu)，造成微循環(huán)功能障礙[21-22]。Daien等[23]通過橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的視網(wǎng)膜微循環(huán)中心動脈壓和中心靜脈壓下降，視網(wǎng)膜微循環(huán)密度下降[24]；同樣Debbabi等[25]研究顯示，與血壓正常組和接受治療的高血壓組相比，未接受治療的高血壓組基線(未使用汞蒸氣燈光照射前)和最大毛細血管密度均下降，血流減慢，最終引發(fā)皮膚微循環(huán)障礙。②高血壓通過遺傳影響子代微循環(huán)：高血壓是一種常見的慢性非傳染性疾病，且具有遺傳傾向，在微循環(huán)障礙的研究中同樣證實了這一點。Hasan等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在年輕女性妊娠期間(妊娠10～15周)，當(dāng)血壓突然升高的幾周內(nèi)，與正常血壓妊娠組和正常血壓非妊娠組相比，高血壓組的皮膚微血管密度下降。Steegers等[27]在高血壓產(chǎn)婦的胎盤中也發(fā)現(xiàn)了微循環(huán)功能障礙，提示妊娠高血壓可能通過影響胎盤微循環(huán)影響子代微循環(huán)。而Antonios等[28]進一步研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者后代在其血壓正常時就已經(jīng)出現(xiàn)了一定程度的皮膚微循環(huán)障礙，但微循環(huán)障礙的改變主要體現(xiàn)在微循環(huán)結(jié)構(gòu)的改變(皮膚微循環(huán)密度下降)，微循環(huán)功能性改變并不明顯[28-30]。③微循環(huán)與高血壓相互影響：微血管異常的血流灌注是高血壓的早期表現(xiàn)[31]，高血壓以平均動脈壓漸進性升高為特點，而70%～90%的動脈壓力將傳遞到微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)[32]。高血壓患者往往伴有外周阻力的升高，而外周阻力的形成主要由微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)決定。微循環(huán)毛細血管密度下降以及伴隨的小阻力動脈結(jié)構(gòu)重塑可以增加外周阻力，通過壓力傳導(dǎo)的方式，使中心收縮壓和脈壓增加。由此可見，微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)與大血管網(wǎng)絡(luò)通過壓力傳導(dǎo)的方式相互影響。

2.1.2糖尿病 研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者過高的血糖可以通過激活血管內(nèi)皮生長因子、增加內(nèi)皮素-1含量以及降低血管舒張調(diào)控因子(主要是一氧化氮)含量等方式，最終誘發(fā)微循環(huán)障礙[33]。糖尿病引發(fā)微血管病變的主要特征為毛細血管基膜增厚，微血管扭曲變形(麻花狀、交叉狀)等，微血管形態(tài)上的改變又會引發(fā)微循環(huán)血流動力學(xué)改變，使得微循環(huán)血流變慢、瘀滯，嚴重時將導(dǎo)致微血管管腔狹窄甚至血管閉塞，最終導(dǎo)致微循環(huán)功能障礙[34]。Hamriti等[35]通過隊列研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者皮膚微血管舒張功能顯著降低，反應(yīng)性血管舒張功能受損的頻率明顯增高，約25%的1型糖尿病兒童在患病1年內(nèi)出現(xiàn)皮膚微血管功能障礙。林小玲和嚴勵[36]對103例2型糖尿病患者甲襞微循環(huán)研究發(fā)現(xiàn)，與正常血糖組相比，2型糖尿病組的甲襞微循環(huán)各項積分和總積分均增高(P<0.01)。由此可見，過高的血糖可以通過脈管系統(tǒng)引發(fā)多部位(皮膚、甲襞、視網(wǎng)膜和冠狀動脈等)微循環(huán)障礙，這與糖尿病引發(fā)多器官衰竭的結(jié)論一致。因此，在糖尿病的治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測身體多個器官的生理功能，及時調(diào)整治療方案，做到多器官同時治療。

2.1.3高血脂 在我國，隨著人們生活水平的不斷提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變，血脂異常的發(fā)生率有逐年升高趨勢。已有研究表明，血脂異常是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的危險因素之一，是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素[37]。血脂異常是以人體內(nèi)脂蛋白代謝異常為特點的疾病，過高的血脂經(jīng)過代謝后會沉積在血管內(nèi)皮細胞，也可以增加血漿黏度、減慢血流速度以及增加血管內(nèi)壓力等，進而損傷血管內(nèi)皮，引發(fā)微循環(huán)障礙[37-40]。血液中升高的膽固醇可使紅細胞的剛性增加，降低其變形能力，造成紅細胞的聚集，進而使血小板的聚集性增高[41]，同時，血液中紅細胞的破壞會使腺苷二磷酸的釋放量增加，進一步增加血小板的聚集性[42]。同樣，血液中三酰甘油水平的增高使血漿內(nèi)皮素的分泌量增加，而內(nèi)皮素具有強烈的縮血管功能，過高的內(nèi)皮素會損傷血管內(nèi)皮，從而引發(fā)微循環(huán)障礙[43]。謝濱萱和牟莉[44]對92例受試者研究顯示，與正常組相比，血脂異常組的甲襞微循環(huán)密度下降，血流速度減慢，管袢畸形的數(shù)量增加，出現(xiàn)微循環(huán)功能障礙。

2.2職業(yè)因素

2.2.1高溫 我國鋼鐵、石油和煤礦等行業(yè)有大量工人長期在高溫環(huán)境中作業(yè)。當(dāng)人體暴露在高溫環(huán)境時，機體的體溫處于暫時性的調(diào)節(jié)失衡狀態(tài)，體內(nèi)大量的熱量不能及時排出，造成體內(nèi)熱積蓄過多，心肌耗氧量增加，進而使血管處于緊張狀態(tài)，外周阻力增加，血壓升高[45]。柴峰等[46]在鋼鐵企業(yè)中開展流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與不接觸高溫組相比，暴露高溫組高血壓患病率增加。因此，血壓升高會最終引發(fā)微循環(huán)障礙。

2.2.2噪聲 噪聲是振動的物體在做無規(guī)則運動時發(fā)出的聲音，其頻率和強度毫無規(guī)律。在生產(chǎn)勞動過程中，工作場所經(jīng)常會產(chǎn)生間歇性或持續(xù)性的噪聲。世界衛(wèi)生組織報道，在高收入的西歐國家，每年因噪聲損失的傷殘調(diào)整壽命年為100萬年[47]。多項研究發(fā)現(xiàn)，噪聲除損傷聽覺系統(tǒng)外，還與心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病、睡眠障礙和心理壓力等密切相關(guān)[48-51]。一方面，噪聲可以激發(fā)自主神經(jīng)系統(tǒng)，促進壓力激素(去甲腎上腺素、腎上腺素、皮質(zhì)醇)的釋放，使血壓升高，心率加快，肌肉張力增加，進而增加高血壓、心力衰竭和急性心肌梗死等心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險；另一方面，噪聲也可以激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加活性氧類的釋放量，進而損傷血管內(nèi)皮，造成微循環(huán)功能障礙[52]。與此同時，增高的血壓也可以進一步加重微循環(huán)障礙。

2.2.3職業(yè)緊張 職業(yè)緊張是指在一定的工作條件下，勞動者所在崗位的客觀需要與其工作適應(yīng)能力之間的失衡所產(chǎn)生的生理和心理壓力[53]。研究發(fā)現(xiàn)，職業(yè)緊張可導(dǎo)致多種身心疾病，如心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、睡眠障礙、抑郁、焦慮、自殺等[54]。有研究表明，職業(yè)緊張可以增加動脈性高血壓及心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險，并且職業(yè)緊張反應(yīng)越強，高血壓患病率越高[55-57]。也有研究認為，職業(yè)緊張是高血壓患病的獨立危險因素[58-59]。其可能的機制是當(dāng)機體長期處于職業(yè)緊張狀態(tài)時，可以激活垂體-腎上腺軸，增加多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌量，從而導(dǎo)致血中非酯化脂肪酸和高血糖素增加，血壓升高。血壓升高會造成微循環(huán)功能障礙，但目前尚缺乏職業(yè)緊張與微循環(huán)障礙的人群研究。

2.2.4倒班 倒班是指需要幾個班組依次輪換完成除白班(早上8：00點至下午18：00點)時間以外的工作模式[60]。在當(dāng)今社會，為了提高生產(chǎn)設(shè)備的利用率，滿足人們?nèi)斓南M需求，已經(jīng)形成了24 h的工作環(huán)境，由此導(dǎo)致全球范圍內(nèi)倒班工人的數(shù)量不斷增加[61]。許多研究表明，倒班會引發(fā)一系列健康問題[60,62-66]，如心血管疾病方面：倒班使心率的變異性降低，高血壓患病風(fēng)險增加，并且倒班時間越長，高血壓患病風(fēng)險越高[61,64]；倒班也是糖尿病的獨立危險因素[62]；倒班造成機體的晝夜節(jié)律紊亂，引發(fā)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，使高敏C反應(yīng)蛋白(心血管疾病的危險因素)水平升高，這可能是造成心血管疾病的原因[64-65]。機體免疫力方面：倒班可以使單核細胞增多，增加機體感染的風(fēng)險，從而使機體免疫力降低。此外，倒班引起的晝夜節(jié)律紊亂也會干擾單核細胞時鐘蛋白(如核心時鐘蛋白1)的功能，從而促進腫瘤轉(zhuǎn)移、加速機體衰老[61,63]。生活行為方式改變：倒班影響晝夜節(jié)律，使吸煙、飲酒、少體育鍛煉等不良生活行為方式發(fā)生率增加，這些不良生活行為方式反過來也會增加心血管疾病的風(fēng)險。微循環(huán)障礙與高血壓、糖尿病等心血管疾病密切相關(guān)，因此認為倒班與微循環(huán)障礙高度相關(guān)，但目前尚缺乏倒班與微循環(huán)障礙的人群研究。

3 小 結(jié)

微循環(huán)障礙是多種因素(疾病狀態(tài)、遺傳因素、職業(yè)因素等)共同作用的結(jié)果。通過人群研究已經(jīng)證實，高血壓、糖尿病和高血脂等心血管疾病是微循環(huán)障礙發(fā)生的主要危險因素，倒班、職業(yè)緊張是微循環(huán)障礙的可疑危險因素。更重要的是，微循環(huán)作為脈管網(wǎng)絡(luò)的一部分，可以通過脈管壓力傳導(dǎo)的方式反過來加重心血管疾病的病情，由此可見，微循環(huán)障礙與心血管疾病互為因果、相互影響，且微循環(huán)障礙往往在疾病早期出現(xiàn)，并伴隨疾病的整個病程。因此，微循環(huán)檢測可為心血管疾病的提前診斷提供新的思路，研究并控制微循環(huán)障礙的危險因素，對于微循環(huán)障礙相關(guān)疾病的診斷和預(yù)防具有重要意義。