注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療強(qiáng)直性脊柱炎疑致克羅恩病1例

鄧子云，沈祥國(guó)，徐 燦，田 涇 （.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院，上海 200433；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高新院區(qū)，安徽 合肥 230088）

1 病例資料

患者，男，43歲，強(qiáng)直性脊柱炎7年，未予正規(guī)治療，2018年9月開(kāi)始注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白（益賽普）皮下注射治療：第1個(gè)月25 mg biw，第2個(gè)月25 mg qw，第3個(gè)月以后 25 mg qow，病情緩解，患者無(wú)炎癥性腸病的個(gè)人或家族史。2019年6月患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)低熱，未予治療，休息1周后自行好轉(zhuǎn)。7月1日再次出現(xiàn)發(fā)熱，患者停用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白，最高體溫37.5 ℃，無(wú)乏力、寒戰(zhàn)、盜汗，無(wú)腹痛、腹瀉、便血，無(wú)咳嗽、咳痰，于上海市第七人民醫(yī)院就診，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 12.50×109/L、中性粒細(xì)胞 9.94×109/L、中性粒細(xì)胞百分比79.5%，予抗炎治療后退熱，之后低熱間斷出現(xiàn)，復(fù)查血常規(guī)均提示白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白偏高。7月18日于長(zhǎng)海醫(yī)院查下腹部CT：回腸末段管壁增厚伴滲出，與膀胱上臂分界不清，建議進(jìn)一步檢查?；颊咂陂g有反復(fù)尿頻、尿急癥狀，7月24日于長(zhǎng)海醫(yī)院經(jīng)肛小腸鏡檢查示：回盲瓣、小腸多發(fā)潰瘍（克羅恩病可能），同時(shí)活檢取病理送檢，病理報(bào)告回示：（回腸末端）潰瘍伴黏膜慢性炎癥。7月30日行直腸彩超：直腸腔內(nèi)可見(jiàn)區(qū)域未見(jiàn)明顯異?；芈?；結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（TSPOT）陰性；自身抗體譜未見(jiàn)明顯異常。8月22日于長(zhǎng)海醫(yī)院行小腸三維CT：回腸多段管壁增厚，管腔狹窄，符合克羅恩病?；颊弑淮_診為克羅恩?。–D），期間予以全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，發(fā)熱及尿頻、尿急等癥狀完全消失，一般情況改善。由于在重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療期間開(kāi)始出現(xiàn)腸道癥狀，2019年8月20日風(fēng)濕科會(huì)診，停用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白，在排除機(jī)會(huì)感染等禁忌后，分別于9月4日、9月22日、10月24日行英夫利西單抗（400 mg靜脈滴注）治療，患者經(jīng)治療后臨床指標(biāo)恢復(fù)正常，腸道癥狀明顯改善，目前仍繼續(xù)英夫利西單抗治療。

2 討論

2.1 強(qiáng)直性脊柱炎與炎癥性腸病

強(qiáng)直性脊柱炎（AS）患者中有5%～10%伴有炎癥性腸?。↖BD），約50%的AS患者可有內(nèi)鏡或組織學(xué)的腸道炎癥表現(xiàn)，且CD比潰瘍性結(jié)腸炎（UC）更為常見(jiàn)[1]。在對(duì)AS患者的隨訪研究顯示，有6%的患者可發(fā)展成IBD，而在組織學(xué)上有腸道慢性炎癥病變的AS患者，15%～25%會(huì)發(fā)展為臨床癥狀明顯的CD[2]，而有IBD個(gè)人史或家族史的AS 患者，接受腫瘤壞死因子-α（TNF-α）受體抗體融合蛋白治療的患者引起IBD的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加10倍[3]。

2.2 TNF-α 受體抗體融合蛋白治療 AS 期間的反常應(yīng)答觸發(fā)IBD

TNF-α是一種有效的促炎細(xì)胞因子，是炎癥過(guò)程的重要調(diào)節(jié)因子，包括誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生，黏附分子表達(dá)和促炎細(xì)胞活化等[4]。幾種自身免疫性TNF-α受體抗體融合蛋白疾病的發(fā)病機(jī)制包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）、IBD，牛皮癬和銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）都與炎癥部位的TNF-α水平明顯升高相關(guān)[5]。TNF-α抑制劑可以中和TNF-α誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF-α的免疫細(xì)胞的凋亡，并能夠減少其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生的下游炎癥相關(guān)因子的水平[6]。

TNF-α抑制劑包括單克隆抗體（英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗等）、聚乙二醇人源化Fab片段（賽妥珠單抗）、與人IgG1結(jié)合的人p75 TNF-α可溶性受體蛋白的重組二聚體（TNF-α受體抗體融合蛋白）[7]。TNF-α受體抗體融合蛋白治療強(qiáng)直性脊柱炎時(shí)，成人推薦劑量為每次 25 mg ih biw，每次間隔 3～4 d。長(zhǎng)期的隨訪研究證實(shí)了 TNF-α受體抗體融合蛋白治療AS的安全性和有效性[8]。

TNF-α抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是注射或輸注部位的輕度至中度瘙癢、疼痛、腫脹和發(fā)紅。然而，TNF-α抑制劑還可能誘發(fā)多種疾病，包括自身免疫或自身炎癥性疾病，包括牛皮癬、化膿性汗腺炎、IBD、葡萄膜炎、結(jié)節(jié)病和其他肉芽腫性疾病（環(huán)狀肉芽腫、間質(zhì)性肉芽腫性皮炎）、肺結(jié)節(jié)病、血管炎、白癜風(fēng)和脫發(fā)等[7]。

本例患者強(qiáng)制性脊柱炎7年，既往無(wú)IBD個(gè)人或家族史，盡管AS疾病發(fā)展過(guò)程中有新發(fā)IBD的風(fēng)險(xiǎn)，但TNF-α抑制劑的反常應(yīng)答也應(yīng)被認(rèn)為是觸發(fā)IBD發(fā)病的原因[9]。所有TNF-α抑制劑已被廣泛用于AS的治療。而與單克隆抗體不同，TNF-α受體抗體融合蛋白對(duì)IBD無(wú)效。英夫利昔單抗與可溶性TNF-α的單體和三聚體結(jié)合，而TNF-α受體抗體融合蛋白僅與三聚體結(jié)合。前者與可溶性TNF-α形成穩(wěn)定的復(fù)合物，而后者形成相對(duì)不穩(wěn)定的復(fù)合物。兩者結(jié)構(gòu)差異及與可溶性TNF-α結(jié)合特性的差異，使得兩者雖可結(jié)合并中和可溶性TNF-α，但對(duì)表達(dá)跨膜TNF-α的細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞）的清除作用不同，單克隆抗體制劑的清除作用似乎更強(qiáng)[10-11]。這可能是TNF-α受體抗體融合蛋白引起CD的原因，但具體的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

該患者使用TNF-α受體抗體融合蛋白半年，無(wú)其他用藥史，無(wú)IBD個(gè)人史及家族史，與CD之間存在明確的時(shí)間關(guān)系，同時(shí)有TNF-α受體抗體融合蛋白治療AS期間誘發(fā)CD的類似不良反應(yīng)報(bào)道[12]，綜合分析認(rèn)為該患者新發(fā)CD疑由注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白引起。

2.3 CD 合并 AS 治療

一項(xiàng)評(píng)估風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（主要為AS或相關(guān)SpA）患者應(yīng)用TNF-α抑制劑治療后新發(fā)IBD的研究中，在治療期間出現(xiàn)新發(fā)IBD主要類型為CD（94%），UC則不常見(jiàn)（6%）。大多數(shù)（87.5%）出現(xiàn)腸道癥狀的患者是接受TNF-α受體抗體融合蛋白治療的。在停用TNF-α抑制劑或改用單克隆抗體藥物后，所有報(bào)告患者的腸道癥狀均明顯緩解[13]。同時(shí)Tolu等[12]分析了2000—2018年間使用TNF-α抑制劑治療AS期間出現(xiàn)新發(fā)IBD病例，幾乎所有報(bào)告的患者在停止使用TNF-α抑制劑或改用單克隆抗體藥物對(duì)IBD及AS進(jìn)行治療，均得到了令人滿意的臨床結(jié)局。

3 小結(jié)

隨著生物制劑研究的發(fā)展，TNF-α抑制劑已經(jīng)成為AS及IBD等自身免疫性疾病的主要治療手段，同時(shí)在治療AS時(shí)，與TNF-α抑制劑相關(guān)的腸病患者的數(shù)量可能將會(huì)增加。該病例提示我們，對(duì)于AS患者，使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白時(shí)，應(yīng)提高警惕，尤其是有IBD病史的患者，在藥物使用過(guò)程中出現(xiàn)腸道癥狀時(shí)，應(yīng)進(jìn)行腸鏡檢查，保證用藥安全。目前該患者換用英夫利西單抗治療后，取得了較好的療效。