高血壓腦出血的中西醫(yī)治療進(jìn)展

邢錫熙，吳紹欽，王益俊,吳勉華,嚴(yán)晶

(1.南京市江寧區(qū)中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南京 211100； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210046)

腦出血是指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血，包括原發(fā)性自發(fā)性腦出血和繼發(fā)性自發(fā)性腦出血。有研究報(bào)道，中國(guó)腦出血患者發(fā)病3個(gè)月的死亡率為20.0%，發(fā)病1年的死亡率為26.1%[1]。腦出血的死亡率隨年齡增加而升高，年齡≥75歲腦出血患者死亡率明顯高于年齡<75歲患者[2]。引起腦出血的原因較多，其中高血壓是主要原因之一，因此，高血壓腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)逐漸受到關(guān)注。

隨著人們生活水平的提高和生活節(jié)奏的加快，我國(guó)高血壓的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，發(fā)病人群趨于年輕化。長(zhǎng)期高血壓使腦內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)和微血管結(jié)構(gòu)發(fā)生慢性病變，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成加速和腦細(xì)小動(dòng)脈外模韌性降低，這種病理改變的加重導(dǎo)致不可避免的靶器官受損[3]。此外，血壓波動(dòng)較大易導(dǎo)致血管破裂，出現(xiàn)HICH等急性損害，而高血壓還可引起腦出血早期血腫的再擴(kuò)大，加重腦損傷[4]。因此，高血壓是腦出血的誘因，也是影響腦出血治療和預(yù)后的重要因素。HICH的高發(fā)病率、高致死率、高致殘率給患者家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。HICH的發(fā)病和治療現(xiàn)狀也受到越來(lái)越多的重視，現(xiàn)就HICH的現(xiàn)狀及其中西醫(yī)治療進(jìn)展予以綜述。

1 HICH的病理機(jī)制

1.1炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)是腦出血后血腫中的血液成分和血腫對(duì)周圍刺激的防御反應(yīng)。腦出血后，血漿蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等血液成分立即進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致組織損傷、大量神經(jīng)細(xì)胞死亡和血腦屏障的破壞[5]。腦出血誘導(dǎo)或加重炎癥反應(yīng)的因素目前尚未完全明確。Fang等[6]發(fā)現(xiàn)，腦出血患者的腦出血量越多，血漿腫瘤壞死因子-α的水平越高，故認(rèn)為炎癥因子可能與腦出血量呈正相關(guān)。Wagner等[7]研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性腦出血女性患者血腫周圍水腫的體積較自發(fā)性腦出血男性患者小，可能與雌激素降低鐵和血紅蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，從而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)。Chung等[8]發(fā)現(xiàn)，年齡越大，腦出血后炎癥反應(yīng)越明顯。

1.2神經(jīng)細(xì)胞的死亡 腦出血后血液中可產(chǎn)生大量細(xì)胞毒性因子，造成神經(jīng)細(xì)胞死亡。對(duì)人和動(dòng)物腦出血標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，腦血腫周圍組織的神經(jīng)細(xì)胞死亡有多種方式，如凋亡、壞死、壞死性凋亡、自噬等，其發(fā)生因素、生物過(guò)程復(fù)雜多樣，可能與血紅蛋白及其代謝產(chǎn)物、凝血酶、血腫形成的占位效應(yīng)、鐵離子、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活等有關(guān)[9-10]。凝血酶是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要因子，在HICH后凝血酶立刻釋放，導(dǎo)致大量炎癥細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞的浸潤(rùn)和增生；此外，凝血酶可激活部分細(xì)胞通道，引起神經(jīng)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡[11]。腦出血后，隨著血腫的吸收，紅細(xì)胞開(kāi)始裂解，裂解產(chǎn)物有強(qiáng)烈的毒性作用，不僅消耗細(xì)胞的能量?jī)?chǔ)備，激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，還能造成DNA的損傷[12]。

1.3血腫周圍水腫與血腦屏障 腦出血后，血腫周圍水腫貫穿整個(gè)疾病過(guò)程，一方面，水腫本身會(huì)加劇血腫對(duì)腦組織的機(jī)械性壓迫，甚至形成腦疝；另一方面，水腫的形成機(jī)制與其他繼發(fā)性損傷機(jī)制相互影響，水腫的體積可以反映腦組織的損害程度[13]。目前腦出血后血腫周圍水腫的形成機(jī)制尚無(wú)明確定論，但普遍認(rèn)為與血腦屏障有關(guān)。血腦屏障是顱內(nèi)血管內(nèi)皮下基膜、星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接組成的神經(jīng)膠質(zhì)膜。生理狀態(tài)下，血腦屏障的血管內(nèi)皮細(xì)胞間存在緊密連接，使大分子物質(zhì)難以通過(guò)細(xì)胞旁路進(jìn)行跨膜運(yùn)動(dòng)。但腦出血后，在趨化因子、細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶[14]、凝血酶等的作用下出現(xiàn)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，血腦屏障的完整性被破壞，血液中大分子物質(zhì)的漏出使腦組織間質(zhì)和毛細(xì)血管內(nèi)的膠體滲透壓差值逐漸增大，引發(fā)血管源性水腫[15]。

1.4自由基 正常情況下，自由基的產(chǎn)生和消除是守恒狀態(tài)。但在腦出血患者的腦組織中，由于水腫的不斷壓迫，腦組織缺血缺氧，黃嘌呤氧化物反應(yīng)導(dǎo)致出現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化，自由基數(shù)量明顯增多，機(jī)體出現(xiàn)過(guò)氧化損傷[16]。此外，自由基攻擊細(xì)胞膜還可導(dǎo)致細(xì)胞間成分的交聯(lián)，使神經(jīng)元喪失功能[5]。

2 HICH的西醫(yī)治療

2.1內(nèi)科治療 HICH患者的內(nèi)科治療存在一定局限性。HICH患者內(nèi)科治療的臨床適應(yīng)證為意識(shí)較清醒、腦血腫直徑<3 cm、血腫量<20 mL[17]。HICH患者的內(nèi)科治療方式主要包括控制血壓、控制顱內(nèi)壓、止血治療。

2.1.1控制血壓 監(jiān)測(cè)和控制血壓是HICH治療的關(guān)鍵，合理控制血壓可以降低HICH患者的再出血風(fēng)險(xiǎn)，并防止現(xiàn)有腦血腫的擴(kuò)大。但目前對(duì)HICH急性期的快速降壓仍存在爭(zhēng)議，其安全隱患主要在于強(qiáng)化降壓所導(dǎo)致的腦灌注不足和繼發(fā)性腦缺血損傷，尤其是既往慢性高血壓病患者往往對(duì)低血壓的耐受力較弱，更易產(chǎn)生不良后果。在腦出血急性降低動(dòng)脈壓試驗(yàn)研究中，將75例發(fā)病24 h內(nèi)收縮壓仍>150 mmHg[(1 mmHg=0.133 kPa)]腦出血患者隨機(jī)分為常規(guī)降壓組(目標(biāo)收縮壓<180 mmHg)和強(qiáng)化降壓組(目標(biāo)收縮壓<150 mmHg)，腦出血2 h后CT灌注成像顯示，強(qiáng)化降壓組患者血壓明顯低于常規(guī)降壓組，但兩組患者血腫周圍腦血流灌注無(wú)顯著差異[18]。急性腦出血強(qiáng)化降壓試驗(yàn)將來(lái)自21個(gè)國(guó)家2 839例發(fā)病6 h內(nèi)的腦出血患者隨機(jī)分為常規(guī)降壓組(目標(biāo)收縮壓150～180 mmHg)和強(qiáng)化降壓組(目標(biāo)收縮壓<140 mmHg)，研究顯示，兩組患者治療90 d后的病死率和嚴(yán)重殘疾率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示強(qiáng)制降壓并不能改善腦出血患者的預(yù)后；但改良Rankin量表評(píng)分顯示，強(qiáng)化降壓組患者的功能恢復(fù)優(yōu)于常規(guī)降壓組[19]。隨后，急性腦出血降壓治療試驗(yàn)將1 000例腦出血患者(發(fā)病4.5 h內(nèi)、首次CT顯示血腫體積<60 mL、格拉斯哥昏迷量表評(píng)分≥5分)隨機(jī)分為強(qiáng)化降壓組(目標(biāo)收縮壓110～139 mmHg)和標(biāo)準(zhǔn)降壓組(目標(biāo)收縮壓140～179 mmHg)，兩組患者病死率和殘疾率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但強(qiáng)化降壓組7 d內(nèi)腎功能受損的發(fā)生率顯著高于標(biāo)準(zhǔn)降壓組，且治療90 d的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率也顯著升高。由此可見(jiàn)，將HICH患者血壓降至140 mmHg比較安全，治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率低，并可改善患者神經(jīng)功能的預(yù)后[20]。目前，HICH較常用的降壓藥物有血管擴(kuò)張藥(如硝普鈉、硝酸甘油)、腎上腺素受體阻滯劑(如烏拉地爾、拉貝洛爾)、鈣通道阻滯劑(如左旋氨氯地平、硝苯地平)、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制劑(如卡托普利、依那普利)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(如纈沙坦、氯沙坦)、利尿劑(如呋塞米)等，且需要持續(xù)監(jiān)測(cè)血壓。

2.1.2控制顱內(nèi)壓 顱內(nèi)壓增高是HICH常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，由血腫的壓迫以及周圍組織流體的靜力壓作用所致的腦水腫而引發(fā)。若未能及時(shí)有效地控制顱內(nèi)壓，將對(duì)治療效果和患者預(yù)后等產(chǎn)生不良影響，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引發(fā)腦疝，造成患者死亡。Mould等[21]研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后6 h會(huì)出現(xiàn)腦水腫現(xiàn)象，且腦水腫在出血后1～5 d達(dá)到高峰。目前臨床上常用的降顱壓藥有甘露醇、甘油果糖、七葉皂苷鈉、高滲鹽水等，其中甘露醇因滲透壓高、脫水效果明顯、可有效清除自由基的作用而在臨床廣泛應(yīng)用，但合并心力衰竭、腎功能不全的患者不宜使用。黃榮等[22]對(duì)60例腦出血患者的研究發(fā)現(xiàn)，與甘露醇+甘油果糖治療組相比，甘露醇+甘油果糖聯(lián)合七葉皂苷鈉治療組的降顱壓起效時(shí)間更短，維持時(shí)間更長(zhǎng)。有研究發(fā)現(xiàn)，與甘露醇相比，3.1%的高滲鹽水也能降低顱內(nèi)壓，且降顱壓維持時(shí)間更長(zhǎng)[23]。Joseph 等[24]認(rèn)為，與3%的高滲鹽水相比，5%的高滲鹽水不僅能有效降低顱內(nèi)壓，還能更好地改善患者預(yù)后，且無(wú)特殊不良反應(yīng)。

2.1.3止血 目前對(duì)HICH患者是否采取止血治療及止血治療的時(shí)機(jī)尚未統(tǒng)一。止血藥物對(duì)血壓快速升高所造成的微動(dòng)脈瘤破裂出血的作用較小，但止血藥物的正確選用可以有效預(yù)防血腫的擴(kuò)大[17]。目前較常使用的止血藥物有巴曲酶、抑肽酶、重組活化因子等。

2.2外科治療 HICH患者存在意識(shí)障礙、神經(jīng)功能進(jìn)行性惡化、小腦出血量>10 mL、大腦半球出血量>30 mL、腦葉血腫距離腦皮質(zhì)表面<1 cm、腦干受壓、腦室梗阻、顱內(nèi)高壓、腦疝前期、腦疝任一表現(xiàn)，應(yīng)該優(yōu)先考慮外科治療[25]。腦出血目前常用的外科治療方式有大骨瓣開(kāi)顱血腫清除術(shù)、小骨窗開(kāi)顱血腫清除術(shù)、立體定向血腫引流術(shù)、神經(jīng)內(nèi)鏡下顱內(nèi)血腫清除術(shù)、神經(jīng)導(dǎo)航輔助微創(chuàng)手術(shù)。

2.2.1大骨瓣開(kāi)顱血腫清除術(shù) 大骨瓣開(kāi)顱血腫清除術(shù)是傳統(tǒng)的使用較廣泛的手術(shù)方式，對(duì)手術(shù)設(shè)備的要求較低。大骨瓣開(kāi)顱術(shù)在直視下完成，可完全清除血腫，能有效緩解血腫對(duì)腦組織的壓迫，降低顱內(nèi)壓，提高患者生存率[26]。但由于手術(shù)操作較復(fù)雜、手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)、患者手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后不良反應(yīng)多、患者術(shù)后基本情況穩(wěn)定后還需進(jìn)行顱骨修補(bǔ)術(shù)的缺點(diǎn)，現(xiàn)臨床運(yùn)用逐漸減少。

2.2.2小骨窗開(kāi)顱血腫清除術(shù) 小骨窗開(kāi)顱手術(shù)屬于微創(chuàng)手術(shù)，在CT定位下開(kāi)放直徑為2.5～3.0 cm 的骨窗開(kāi)口，對(duì)手術(shù)區(qū)域進(jìn)行血腫清除等操作，主要用于基底節(jié)區(qū)及顳葉出血[17]。小骨窗開(kāi)顱血腫清除術(shù)具有手術(shù)操作方便、入顱時(shí)間短、手術(shù)創(chuàng)傷小、與內(nèi)鏡或顯微鏡配合使用的手術(shù)視野較好、可實(shí)現(xiàn)對(duì)重要血管和關(guān)鍵功能區(qū)的最大保護(hù)作用、最大限度地減少醫(yī)源性腦損傷等特點(diǎn)[27]。但可出現(xiàn)因減壓不徹底引起的深部血腫清除不徹底，還存在術(shù)中出血量大、術(shù)后易出血等缺點(diǎn)，故這種手術(shù)方式較多應(yīng)用于血腫量少、病變部位較淺的患者。

2.2.3立體定向血腫引流術(shù) 立體定向血腫引流術(shù)也是一種微創(chuàng)手術(shù)，一般在CT或磁共振成像引導(dǎo)下定位，并在局部麻醉下立體穿刺，隨后使用血腫抽吸針抽吸約70%的血腫，剩余血腫使用引流管進(jìn)行引流，目前主要有軟通道和硬通道兩種引流方式。此外，還可以使用超聲吸引器破碎血凝塊，以更好地抽吸血腫；或者向血腫腔注射溶栓藥物，以使后續(xù)引流更加暢通、徹底[28]。這種手術(shù)方式的針對(duì)性強(qiáng)、腦內(nèi)所有部位的血腫基本均適用、能充分引流深部血腫、手術(shù)創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短、患者傷殘率低、遠(yuǎn)期治療效果明顯。但立體定向血腫引流術(shù)不能在直視下行手術(shù)止血操作，故不推薦用于腦出血不穩(wěn)定的患者。

2.2.4神經(jīng)內(nèi)鏡下顱內(nèi)血腫清除術(shù) 神經(jīng)內(nèi)鏡下顱內(nèi)血腫清除術(shù)亦是在CT或立體定向的引導(dǎo)下，使用內(nèi)鏡進(jìn)行抽吸血腫、沖洗和出血點(diǎn)止血等治療，此手術(shù)方式的手術(shù)切口小，在可視下清除血腫，減壓較充分，并可防止盲目抽吸引起的腦損傷，防止腦組織過(guò)度暴露，還可對(duì)小出血點(diǎn)進(jìn)行止血，術(shù)后患者并發(fā)癥少、恢復(fù)快[28]。但神經(jīng)內(nèi)鏡下顱內(nèi)血腫清除術(shù)對(duì)設(shè)備和操作技術(shù)的要求較高，術(shù)中空間較小，內(nèi)鏡視野狹窄，對(duì)術(shù)中大出血難以及時(shí)、完全止血。此外，神經(jīng)內(nèi)鏡的價(jià)格昂貴，臨床推廣存在一定難度，但隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，內(nèi)鏡手術(shù)有巨大的臨床應(yīng)用空間。

2.2.5神經(jīng)導(dǎo)航輔助微創(chuàng)手術(shù) 神經(jīng)導(dǎo)航輔助技術(shù)是神經(jīng)外科的新技術(shù)，將神經(jīng)影像學(xué)、顯微外科、立體定向技術(shù)通過(guò)計(jì)算機(jī)結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)精確定位并實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)跟蹤指示靶點(diǎn)[17]。神經(jīng)導(dǎo)航無(wú)需安置頭架，經(jīng)計(jì)算機(jī)定位靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)血腫精準(zhǔn)定位，有助于提高血腫的清除率，降低顱腦損傷，并改善患者的預(yù)后和生存質(zhì)量[28]。一項(xiàng)納入120例殼核腦出血患者[其中60例行常規(guī)開(kāi)顱手術(shù)治療(開(kāi)顱組)，60例行神經(jīng)導(dǎo)航輔助微創(chuàng)手術(shù)治療(神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù)組)]的研究顯示，神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù)組手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間均短于開(kāi)顱組[29]。但神經(jīng)導(dǎo)航輔助微創(chuàng)手術(shù)的手術(shù)操作技術(shù)要求較高，設(shè)備價(jià)格昂貴，臨床難以普及。

3 HICH的中醫(yī)治療

中醫(yī)治療在改善HICH患者癥狀、提高患者生活質(zhì)量方面具有重要作用。HICH在中醫(yī)理論中屬于“出血性腦卒中”“出血性中風(fēng)”的范疇，其病因病機(jī)多屬風(fēng)、火、痰、瘀，諸邪化毒，損傷腦髓。中醫(yī)治療HICH的原則為活血化瘀、通腑化痰、清熱解毒、平肝息風(fēng)、填精補(bǔ)髓等，其中活血化瘀是治療的基本原則[25,30]。HICH患者血離脈外，即“離經(jīng)之血便為瘀血”。瘀血是病理產(chǎn)物，也是致病因素，影響患者恢復(fù)。有研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類中藥可顯著改善患者微循環(huán)，促進(jìn)血腫吸收，減輕血腫周圍炎癥反應(yīng)，減輕腦出血后遲發(fā)性腦水腫，進(jìn)而改善患者的神經(jīng)功能[31]。目前臨床上應(yīng)用較多的活血化瘀類中藥制劑有血塞通、丹參注射液等，常用中藥有當(dāng)歸、三七、丹參、蒲黃、桃仁、紅花、川芎等。與西藥(如尿激酶)相比，活血化瘀類中藥治療HICH的效果更加溫和肯定，且不良反應(yīng)小，值得進(jìn)行更多、更深入的推廣和研究。

除中藥治療外，針灸對(duì)HICH、特別是疾病后期患者的功能恢復(fù)起巨大作用。何平和劉萍[32]將74例腦出血患者隨機(jī)分為對(duì)照組(給予常規(guī)康復(fù)治療)和試驗(yàn)組(在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予針灸治療)，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的Barthel指數(shù)、神經(jīng)功能、生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組。戴曉紅等[33]發(fā)現(xiàn)，頭針治療腦出血的生理病理機(jī)制主要為促進(jìn)血腫吸收、保護(hù)神經(jīng)元、改善神經(jīng)功能、減輕腦損傷、抗自由基等。中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)神經(jīng)科專業(yè)委員的專家共識(shí)指出，出血性腦卒中推薦以肩髃、曲池、手三里、內(nèi)關(guān)、合谷、陽(yáng)陵泉、足三里、三陰交為主穴針灸；伴有吞咽困難者可加廉泉穴；伴有意識(shí)障礙可加百會(huì)穴、印堂穴、人中穴；伴有便秘可加天樞[25]。

4 小 結(jié)

及時(shí)、合理、規(guī)范的治療對(duì)腦出血患者的預(yù)后極其重要。目前，HICH的治療多采用內(nèi)科外科相結(jié)合的方法，隨著神經(jīng)外科手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，HICH手術(shù)治療方式的選擇逐漸多樣化，同時(shí)內(nèi)科治療也趨于規(guī)范化。此外，中醫(yī)在HICH治療方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，中西醫(yī)協(xié)同治療將為患者帶來(lái)更多獲益，但目前尚未建立有效改善HICH患者預(yù)后的治療方法。隨著生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的建立和完善，有效降低HICH患者的病死亡率和致殘率，提高患者的生活質(zhì)量，將成為HICH臨床治療相關(guān)研究的重點(diǎn)。