早期胃癌的臨床診斷進展

田敏秀，沈磊

(武漢大學人民醫(yī)院消化內科 湖北省消化微創(chuàng)診療臨床醫(yī)學中心，武漢 430060)

早期胃癌的概念最初由日本胃鏡協(xié)會提出，定義為局限于黏膜和黏膜下層的癌，無論有無淋巴結轉移[1]。全球每年約有99萬人被診斷為胃癌，其中約有73.8萬人死于該疾病[2]，胃癌在癌癥發(fā)病率中排第四位，死亡率中為第二位[3]。中國是胃癌的高發(fā)區(qū)，每年約43萬新發(fā)病例，約30萬人死于胃癌[4]。早期胃癌的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時已為進展期胃癌[5]。我國早期胃癌的診治率<10%，遠低于日本(70%)和韓國(50%)，我國早期胃癌的檢出率僅占胃癌總數(shù)的5%～20%[6]。早期胃癌患者綜合治療5年生存率為90%以上[7]。因此，早期診斷、早期治療對于降低胃癌病死率，提高生存率至關重要。目前國際上仍應用1962年由日本內鏡學會提出的分型標準，將早期胃癌分為3型：Ⅰ型(隆起型)、Ⅱ型(平坦型)、Ⅲ型(凹陷型)，其中Ⅱ型又分為Ⅱa型(淺表隆起型)、Ⅱb型(淺表平坦型)及Ⅱc型(淺表凹陷型)[8]。現(xiàn)將從血清學檢查、影像學檢查、內鏡檢查三個方面對早期胃癌的臨床診斷進展予以綜述。

1 血清學篩查

1.1血清胃泌素-17 胃泌素是胃竇和十二指腸G細胞分泌的一種胃腸激素，其中對于診斷胃癌最有研究意義的為胃泌素-17。血管生成被認為是癌癥的標志并促進癌癥進展和轉移，抑制血管生成是胃癌治療的理想策略。胃泌素參與胃癌的發(fā)生和發(fā)展過程，可促進人胃腺癌細胞增殖，且在常氧和缺氧狀態(tài)下均有促血管形成的作用。在胃泌素-17處理的小鼠中觀察到血管內皮生長因子表達增加[9]。體外研究表明，胃泌素通過誘導特異性促分裂原活化的蛋白激酶刺激胃癌細胞系的增殖[10]。Zhuang等[11]研究認為，胃泌素-17除促進胃癌細胞的增殖外，在胃癌的轉移中也起重要作用。胃泌素-17在胃癌發(fā)生和發(fā)展中的作用使其成為潛在的診斷及治療靶點。

1.2幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)抗體檢測 胃癌是在多種因素共同作用下發(fā)生的，而Hp感染只是其中的一個始動因素。目前普遍接受從正常胃黏膜→慢性胃部炎癥→慢性萎縮性胃炎→腸上皮化生→不典型增生→胃癌這一胃癌發(fā)生模式。京都全球共識報告[12]提出：89%的胃癌為非賁門胃癌，占所有胃癌病例的78%，可歸因于慢性Hp感染，使根除Hp感染成為預防胃癌的首選策略?！坝拈T螺桿菌胃炎京都全球共識研討會”[13]和“第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告”均接受Hp胃炎是一種感染性疾病的觀點，但由于我國Hp感染率較高、檢測成本較高及群眾對Hp感染危害存在認知差異，主動篩查并治療Hp感染仍較難實現(xiàn)。一項Meta 分析顯示，根除Hp后胃癌發(fā)生的相對危險性為0.66，表明根除Hp可減少胃癌發(fā)生[14]。有系統(tǒng)分析顯示，根除Hp感染后的早期胃癌除發(fā)展為腸型組織學表現(xiàn)外，大多在外觀表現(xiàn)為呈侵入性向下生長[15]。一項大樣本人群干預試驗表明，在胃黏膜萎縮和(或)腸化生發(fā)生前根除Hp感染可顯著降低胃癌發(fā)生率，但已發(fā)生萎縮和(或)腸化生者胃癌發(fā)生率未見明顯降低，提示根除Hp的時機與胃癌發(fā)生關系密切[16]。鐘華等[17]研究發(fā)現(xiàn)血清Hp-IgG抗體陽性者的胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅰ與胃蛋白酶原Ⅱ的比值均顯著低于血清Hp-IgG抗體陰性者，提示Hp感染可影響血清胃蛋白酶原水平，說明胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅰ與胃蛋白酶原Ⅱ的比值聯(lián)合Hp檢測診斷早期胃癌的診斷效率更高。

1.3腫瘤標志物 目前尚缺乏單項檢測敏感性和特異性高的血清腫瘤標志物，聯(lián)合檢測是目前的發(fā)展趨勢，與胃癌相關的血清腫瘤標志物主要包括癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)19-9和CA72-4等。CA72-4是目前臨床上診斷胃癌靈敏度最高的腫瘤標志物，國內外報道其靈敏度為18.6%～58%，特異度>90%[18-19]。由于胰腺炎、膽管炎、膽石癥、急性肝炎等患者體內血清CA19-9水平也會異常升高，影響了CA19-9診斷胃癌的靈敏度和特異度，國內外報道CA19-9診斷胃癌的靈敏度為8.7%～50%[19-20]。CEA是一種酸性多糖蛋白復合物,在正常胃黏膜中幾乎不表達。有研究表明，CEA升高較臨床影像或胃鏡表現(xiàn)改變提前2個月，對于早期胃癌的診斷有輔助作用[21]。有研究顯示，CEA診斷乳腺癌和直腸癌的靈敏度較高，診斷胃癌的靈敏度為10.6%～57.6%，而聯(lián)合檢測CEA、CA19-9、CA72-4的靈敏度(88.9%)、特異度(90.4%)均提高[22-23]。因此，臨床診療中需要聯(lián)合CEA、CA19-9、CA72-4檢測胃癌，以提高臨床診斷的準確性。

2 影像學檢查

2.1X線檢查 由于X線診斷簡便易行且成本低，存在內鏡檢查禁忌或設備及經(jīng)濟基礎差的基層醫(yī)院X線檢查是首選的項目。胃癌的X線診斷一般用氣鋇雙重造影，觀察充盈相、黏膜相，必要時進行加壓觀察。低張氣鋇雙重造影可顯示胃黏膜的微細結構，發(fā)現(xiàn)早期的黏膜破壞、隆起、凹陷等細微病變，觀察有無充盈缺損或龕影及其周圍黏膜的改變，并可對胃壁蠕動情況進行實時動態(tài)觀察。但由于其不能觀察胃黏膜表面顏色、血管的改變，漏診率較高，已逐漸被其他檢查手段代替。

2.2CT檢查 CT是胃癌術前分期的標準檢查方法，不僅可以評估腫瘤的大小、形態(tài)、結構、與周圍組織器官的關系、周圍有無淋巴結腫大，使胃部腫瘤診斷率明顯提高，而且多層螺旋CT的血管灌注成像模式被證明是區(qū)分惡性和良性胃潰瘍的良好指標。李德秀和付漢東[24]研究顯示，胃癌患者在256排CT灌注檢查時組織單位體積的血流、局部區(qū)域組織的血容量明顯高于胃炎患者，而腫塊達到強化峰值所用的時間值明顯低于胃炎患者。腫瘤的生長和轉移需要新生血管，而灌注CT是一種功能性成像模式，可實現(xiàn)客觀的組織灌注評估。盡管有研究報道灌注參數(shù)與侵襲性血管生成生物標志物(微血管密度、血管內皮生長因子)間存在正相關[25]，但目前尚無相關指南。

2.3磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) MRI可以提供比CT更好的軟組織對比度，但由于其采集時間較長和對運動偽影較敏感，除小腸外，MRI用于胃腸道成像有一定的局限性。與CT相比，MRI在胃癌的T分期方面更具有優(yōu)勢。Anzidei等[26]研究表明MRI更適用于鑒別胃癌的早期階段。盡管有研究認為MRI和多層螺旋CT的胃腫瘤檢出率相似(92%)，對胃癌的T分期MRI更具優(yōu)勢，但由于樣本量小而不能作為強有力的證據(jù)。目前使用MRI進行胃癌的診斷與分期僅限于患者對碘化造影劑過敏的特殊情況，不能耐受CT輻射暴露或內鏡超聲檢查術的侵襲性，或CT和內鏡超聲檢查術存在爭議的情況。在行胃部MRI檢查前必須保證充分的禁食時間、應用胃腸道松弛劑，以排空胃內的潴留物、擴張胃腔并抑制胃腸蠕動，減少檢查時由于蠕動產(chǎn)生的偽影。因此，在其他檢查方法受限的情況下MRI對胃癌分期有一定的優(yōu)勢。

2.4正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(positron emission computed tomograrhy,PET)-CT PET-CT將PET與CT融為一體，由PET提供病灶的功能及代謝信息，而CT提供病灶的解剖定位，一次顯像可獲得全身各方位的斷層圖像，對病灶觀察既全面又定位精確，一次檢查可了解全身整體狀況，達到早期發(fā)現(xiàn)病灶和診斷疾病的目的,對于病灶是否轉移也可早期觀察，更有利于指導治療。18F為最常用的放射性核素標志物，通過該物質在不同組織中的聚集來反映不同組織的代謝狀況，從而對病變進行診斷和分析。PET-CT對于早期胃癌的診斷價值有限，但可用于檢測同步或多發(fā)原位癌。PET-CT的主要優(yōu)點是檢測肝臟、肺和骨骼的遠處轉移。有研究表明，原發(fā)腫瘤和淋巴結中示蹤劑的攝取是預測癌癥復發(fā)或不可治愈手術的獨立且重要的預后因素[27]。PET-CT可以為醫(yī)師提供有效信息，以確定切除無法治愈的患者，然后考慮術前治療，如新輔助化療。

2.5超聲內鏡 超聲內鏡是一種高頻超聲(5～12 Hz)和內鏡檢查相結合的技術，可用于評估消化道壁和與其直接相鄰的結構，對病變浸潤深度的評估有很大幫助。研究顯示，超聲內鏡檢查診斷T1、T2、T3以及T4期的準確度分別為84.21%(32/38)、70%(21/30)、90.0% (45/50)、71.88%(23/32)；超聲內鏡檢查對隆起型早期胃癌的浸潤深度診斷準確度為100%[28]。一項薈萃分析顯示，超聲內鏡判斷早期胃癌(T1比T2)的靈敏度為85%(95%CI78%～91%)，特異度為90%(95%CI85%～93%)[29]。高頻超聲的分辨率極高，有利于觀察胃壁結構，但其穿透深度有限。由于組織層之間界面回聲的影響，使用高分辨率探針時，超聲內鏡顯示正常胃壁為5層結構或多達9層，與組織學分層并不完全一致。超聲內鏡診斷依賴于操作者的經(jīng)驗和使用方法。此外，潰瘍、大尺寸、腫瘤位置和彌漫型組織學的存在也是影響超聲內鏡分期準確性的重要因素。超聲內鏡是一種侵入性技術，通常需要鎮(zhèn)靜，并且具有與手術和鎮(zhèn)靜相關的并發(fā)癥。此外，超聲內鏡的穿透深度有限，因此在遠端轉移整體評估中的實用性有限。

3 內鏡檢查

3.1染色內鏡 染色內鏡包括化學染色內鏡和電子染色內鏡。

3.1.1化學染色內鏡 早期胃癌病變黏膜由于受胃黏液細胞、癌組織類型、毛細血管分布密度、血流量、纖維組織含量及癌灶浸潤深度等因素影響可表現(xiàn)為黏膜色澤改變，而化學染色內鏡通過噴灑染料可以使病變部位的凹凸及色澤變化更加明顯，可以進一步明確病變的大小、形狀、邊緣和范圍。羅偉聰?shù)萚30]研究認為，色素內鏡組、普通內鏡組的早期胃癌活檢符合率分別為97%(34/35)、60%(24/40)，色素內鏡組的活檢符合率明顯高于普通內鏡組(P<0.05)。但是噴灑染料本身對胃黏膜也是一種刺激，反復染色可能增加癌變風險，而且有時病變部位診斷較困難，需要多次噴灑染色劑，耗時較長，會嚴重降低患者的耐受性等。

3.1.2電子染色內鏡 內鏡窄帶成像術(narrow bland imaging，NBI)及智能分光電子染色(flexible spectral imaging color enhancement，F(xiàn)ICE)的問世有效地解決了化學內鏡噴灑染色劑的弊端，內鏡窄帶成像技術聯(lián)合放大內鏡(magnifying endoscope-narrow bland imaging,ME-NBI)可以清晰地觀察到胃黏膜病變的早期微表面或微血管變化，結合Yao等[31]建立的VS(一種基于微血管和微表面模式的分類方法)診斷標準能較為準確地對良惡性病變進行鑒別。根據(jù)“血管加表面”分類，清晰的外周分界線和不規(guī)則的微表面或微血管模式的存在是ME-NBI癌性病變的診斷標準，當病變滿足兩個標準時即可診斷為早期胃癌。Ezoe等[32]對362例患者研究顯示，ME-NBI診斷小的、凹陷型胃癌(直徑≤10 mm)早期胃癌的準確度和特異度分別為90.4%、94.3%，高于白光內鏡(64.8%、67.9%)(P<0.05)，而ME-NBI與白光內鏡聯(lián)合識別出小的、萎縮性胃黏膜癌的準確度為96.6%，靈敏度為95.0%，特異度為96.8%，表明ME-NBI檢查可提高早期胃癌診斷的準確性。鄭洪偉等[33]對123例普通光鏡下黏膜形態(tài)改變(隆起、平坦、凹陷)或顏色改變(發(fā)紅、發(fā)白、黏膜反光增強)、自發(fā)性出血等淺表性病變的患者進行研究結果顯示，ME-NBI診斷早期胃癌的靈敏度、準確度分別為97.9%、87.0%，高于內鏡活組織檢查(66.7%、83.7%)。FICE所獲得圖像的顏色對比明顯，有助于確定腫瘤邊界。但是在某些胃腺瘤和淺表隆起型早期胃癌中，由于存在遮蓋上皮下毛細血管的白色不透明物質，因此無法評估微血管模式，腺瘤具有規(guī)則的白色不透明物質分布，而早期胃癌大多(83%)顯示白色不透明物質的不規(guī)則分布，表明該特征可以進一步幫助進行內鏡分類和活組織檢查定位[34]。白球外觀是近年來報道的早期胃癌一個內鏡標記，盡管在診斷早期胃癌白球外觀的靈敏度較低(21.5%)，但其特異度較高(100%)[35]。在FICE影像中凹陷型胃癌多呈紅色病損，周圍正常黏膜多呈黃色，分界較清；平坦型胃癌可見與周圍黏膜不同的不規(guī)則表面結構，兩者分界清晰；隆起型胃癌多呈黃色病損，邊界清晰[36]。但由于胃腔較大，NBI與FICE提供的圖像顏色較暗，限制了其在早期胃癌診斷中的應用。

3.2藍激光成像(blue laser imaging，BLI)技術 BLI有效解決了NBI與FICE光線較暗的弊端。由于采用激光光源，圖像更明亮、更清晰、更層次化，結合獨特的圖像處理技術，內鏡檢查可以觀察到黏膜表面的毛細血管分布及形態(tài)，從而提高早期胃癌病理變化的識別度，為早期胃癌的準確診斷和治療提供了更多的可能性。BLI還可通過觀察胃黏膜腸上皮化生的外觀特征輔助診斷早期胃癌，BLI觀察時腸上皮化生區(qū)域呈綠色，胃癌區(qū)域呈棕色，顏色的對比有助于在腸上皮化生區(qū)域內發(fā)現(xiàn)早期胃癌，其效果與NBI的亮藍脊相似，且BLI可在較遠距離更強烈地顯示亮藍脊[37]。藍激光系統(tǒng)多種模式的切換轉變也為胃部不同部位的病灶提供了不同的觀察需求，明顯提高了早期胃癌病變部位的可辨識度。

3.3共聚焦激光顯微內鏡(confocal laser endomicroscopy,CLE) CLE將傳統(tǒng)電子內鏡與共聚焦顯微鏡相結合，更有利于觀察細胞及組織的微結構。CLE包括基于探針的CLE和基于內鏡的CLE兩種。Gong等[38]對比CLE和ME-NBI對早期胃癌的診斷效能，結果顯示CLE和ME-NBI的診斷準確度、靈敏度、特異度比較差異無統(tǒng)計學意義，提示CLE在早期胃癌的識別方面與ME-NBI相當。Robles-Medranda等[39]研究發(fā)現(xiàn)CLE對性質難以確定的病變較為有利，其可對胃腸道黏膜進行實時觀察，幫助內鏡醫(yī)師精準定位活組織檢查部位，提高早期胃癌的診斷率。Ji等[40]對接受內鏡下黏膜切除的24例早期胃癌患者進行研究，發(fā)現(xiàn)基于內鏡的CLE預測不完全切除病變的準確度為91.7%，靈敏度為100.0%，特異度為89.5%。CLE的局限性包括設備和探針的成本較高，與其他廣泛可用的先進成像技術相比缺乏循證醫(yī)學數(shù)據(jù)，以及需要靜脈注射或局部使用熒光造影劑。在該技術被廣泛接受前，仍需要進一步的研究以確定其臨床療效并評估其成本效益及在學術和社區(qū)環(huán)境中的應用。

4 小 結

胃癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素綜合作用的過程，許多非侵入性生物標志物可用于預測早期胃癌的發(fā)生風險，但由于影響因素較多，單獨檢測臨床意義往往不大，聯(lián)合檢測是發(fā)展的趨勢，且迫切需要發(fā)現(xiàn)新的特異性高的生物標志物。新的高分辨率內鏡技術的問世可以幫助檢測標準白光內鏡不容易發(fā)現(xiàn)的細微黏膜特征，這可能會改善早期胃癌的識別。然而被檢查者良好的檢查前準備，操作者內鏡技術的訓練及經(jīng)驗對病變部位的準確識別及靶向活組織檢查技術是非常必要的。在臨床工作中應充分結合血清學、影像學及內鏡檢查,以提高早期胃癌的診斷準確率，實現(xiàn)胃癌的早診斷、早治療。