外泌體在骨再生中的應(yīng)用研究進(jìn)展*

況慧娟，劉世宇，金 巖

（第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院/軍事口腔醫(yī)學(xué)國家重點實驗室/口腔疾病國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心/陜西省口腔疾病國際聯(lián)合研究中心，西安710032）

骨缺損是骨結(jié)構(gòu)完整性受到破壞的骨科常見疾病，創(chuàng)傷、感染、腫瘤等是導(dǎo)致骨缺損的主要原因[1]。目前臨床治療骨缺損的方法主要通過自體骨移植或異體骨移植，但自體骨移植存在來源有限等缺陷，而異體骨移植也因感染或排斥等因素而導(dǎo)致并發(fā)癥的出現(xiàn)[2]。因此，如何促進(jìn)骨缺損組織的再生修復(fù)是亟待解決的問題。近年來，細(xì)胞移植和生物材料在骨組織再生中發(fā)揮重要作用，但細(xì)胞移植存在一定的潛在風(fēng)險，如引起血栓或其他并發(fā)癥等問題[3]，而生物材料的安全性和有效性也有待進(jìn)一步考量[4]。因此，越來越多的研究轉(zhuǎn)向同樣具有組織修復(fù)功能的外泌體（exosomes）。外泌體是一類由細(xì)胞分泌的膜性微型囊泡，參與細(xì)胞間通訊并調(diào)控靶細(xì)胞的生物學(xué)功能[5]，可調(diào)控骨再生中相關(guān)細(xì)胞的活性，有望成為解決骨再生的潛在治療方法。本文主要圍繞外泌體在骨再生領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 外泌體概述

1.1 外泌體的形成和來源 外泌體是由多胞體（multivesicular body，MVB）與細(xì)胞膜融合后由細(xì)胞主動分泌到細(xì)胞外，直徑為30～100 nm 的胞外囊泡。當(dāng)MVB 內(nèi)陷形成內(nèi)囊泡時，由ESCRTs 蛋白組成的復(fù)雜蛋白網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可促進(jìn)MVB 形成和囊泡出芽，同時將一些特定的蛋白納入到內(nèi)囊泡內(nèi)[6]。此外，跨膜蛋白也參與外泌體的生物形成和其中蛋白質(zhì)的負(fù)載。研究表明，細(xì)胞內(nèi)四跨膜蛋白的微區(qū)可與ESCRTs 作用促進(jìn)內(nèi)囊泡的形成[7]，并與CD81 相互作用將蛋白質(zhì)分選至外泌體內(nèi)[8]。最近研究揭示了另一種ESCRT 途徑，即syndecan-syntenin-ALIX 途徑。由于ALIX 結(jié)合幾種ESCRT 蛋白，因此Syntenin 與ALIX 相互作用促進(jìn)內(nèi)囊泡的形成，隨之在硫酸乙酰肝素調(diào)控下促進(jìn)內(nèi)囊泡的出芽，并將syntenin-1、syndecan 和CD63 蛋白分選至外泌體內(nèi)[9]。除ESCRTs 途徑外，有研究表明脂質(zhì)在外泌體的形成過程中也發(fā)揮重要作用。在外泌體的膜結(jié)構(gòu)中富含鞘磷脂酶，后者水解形成神經(jīng)酰胺，促進(jìn)內(nèi)囊泡的出芽[6]。T 細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等幾乎所有的活細(xì)胞都能分泌外泌體，在血液、尿液、唾液中都能檢測到外泌體。

1.2 外泌體組成 外泌體中含有蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等多種成分，但其組成與細(xì)胞類型、細(xì)胞生理狀態(tài)以及囊泡的生物形成方式有關(guān)。蛋白組學(xué)表明，外泌體內(nèi)含有四跨膜蛋白（CD63、CD81、CD9）、參與免疫應(yīng)答的抗原呈遞蛋白（MHCI 和 MHCII）[10]、參與膜轉(zhuǎn)運和融合蛋白（GTPases、Annexins、flotillin）以及熱休克蛋白（Hsp70 和 Hsp90）[11]，這些蛋白也常用于外泌體的鑒定。除蛋白質(zhì)外，外泌體還含有多種核酸遺傳物質(zhì)。少數(shù)細(xì)胞如星形膠質(zhì)細(xì)胞和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞來源的外泌體含有線粒體DNA[12]。除DNA 外，外泌體還富含 mRNA、miRNA、tRNA、rRNA 等小 RNA。研究表明，miRNA 是外泌體參與細(xì)胞信號傳遞和細(xì)胞間交流的主要生物活性物質(zhì)。miRNA 是一類非編碼的小RNA，與其靶向分子一同調(diào)控生物體的生理活動。囊泡內(nèi)miRNA 比游離miRNA 具有更長的半衰期和較高的穩(wěn)定性，因此miRNA 在外泌體脂質(zhì)雙分子層的保護(hù)下，能更好發(fā)揮對靶細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用[13]。由于miRNA 在外泌體內(nèi)的穩(wěn)定性，可作為某些疾病的診斷標(biāo)志物。外泌體的雙層膜結(jié)構(gòu)還富含膽固醇、甘油二酸酯、甘油磷脂、磷脂和鞘脂或糖基神經(jīng)酰胺（包括鞘磷脂和神經(jīng)酰胺）等脂質(zhì)分子[14]。除了維持外泌體的穩(wěn)定性，脂質(zhì)也可作為某些疾病如前列腺癌的生物診斷標(biāo)志物[15]。

1.3 外泌體的釋放 與外泌體形成機制類似，外泌體釋放也存在多種機制。眾多研究表明，Rab 家族在調(diào)控外泌體釋放中起著重要作用。將過表達(dá)Rab11突變體轉(zhuǎn)染至白血病K562 細(xì)胞中，可抑制細(xì)胞外泌體的釋放[16]。抑制 Rab2b、Rab5a、Rab9a、Rab27a 和Rab27b 蛋白表達(dá)后，Hela 細(xì)胞外泌體的分泌量大量減少，其中Rab27a 和Rab27b 的缺失效應(yīng)更明顯[17]。除了Rab 蛋白家族，SNARE 蛋白也是外泌體釋放中另一個重要調(diào)控分子。在腎HEK293 細(xì)胞中，SNARE蛋白 YKT6 可通過 TSG101、WNT3A 和 VPS26/35 調(diào)控外泌體釋放[18]。此外，突觸蛋白也可影響MVB 與細(xì)胞質(zhì)膜的融合[19]。細(xì)胞內(nèi)存在多種調(diào)控外泌體分泌的效應(yīng)分子，更深入研究其機制有助于對外泌體的全面認(rèn)識。

1.4 靶細(xì)胞對外泌體攝取方式 外泌體能識別靶細(xì)胞并被靶細(xì)胞攝取是其發(fā)揮調(diào)控作用的前提。外泌體被靶細(xì)胞攝取的可能機制之一是外泌體的膜與靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜直接融合[20]，外泌體膜上的類脂筏狀膜有助于與細(xì)胞膜融合[21]。第二種可能的攝取機制是內(nèi)吞作用，內(nèi)吞作用分為網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用、小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用、脂質(zhì)筏介導(dǎo)的內(nèi)吞作用、巨胞飲作用和吞噬作用。根據(jù)受體細(xì)胞類型，外泌體的攝取機制不同。腫瘤細(xì)胞來源的外泌體通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和巨胞飲作用被骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞攝取[22]。B 淋巴細(xì)胞對外泌體的攝取主要是依賴膽固醇介導(dǎo)[23]。血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取外泌體主要由小窩蛋白發(fā)揮作用[24]。細(xì)胞攝取外泌體的第三種可能機制是通過特定受體-配體相互作用介導(dǎo)。有研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞亞群對胰腺癌細(xì)胞外泌體攝取的差異取決于白細(xì)胞粘附分子，腹膜滲出細(xì)胞對外泌體的攝取量最多，淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞次之[25]。牛奶來源的外泌體表面MUC1 蛋白可與樹突細(xì)胞DCSIGN 蛋白特異性結(jié)合，從而被樹突細(xì)胞吞噬。但血清來源的外泌體不存在MUC1 蛋白或其他可能與DC-SIGN 蛋白結(jié)合的糖蛋白，因此無法被樹突細(xì)胞吞噬[26]。

2 外泌體在骨再生中的作用

2.1 外泌體與血管生成 骨是高度血管化的組織，依賴血管和骨細(xì)胞的緊密聯(lián)系來維持骨的完整性，血管生成在骨再生中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮祖細(xì)胞外泌體通過傳遞miR-126 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管生成能力，提高大鼠脛骨周圍的血管密度，從而有效加快骨缺損中骨再生進(jìn)程[27]。對股骨骨折大鼠注射間充質(zhì)細(xì)胞來源外泌體，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、管腔形成和血管生成，加快骨折愈合。進(jìn)一步研究顯示，外泌體通過誘導(dǎo)HIF-1α 促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，從而促進(jìn)骨再生[28]。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞外泌體含有多種抗血管生成的成分如內(nèi)皮抑素等，可有效抑制新生血管的生成[29]。另一項研究證實，外泌體可通過miR-9 抑制其靶基因MDK 表達(dá)，并同時調(diào)控PDK/AKT 信號通路來抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，從而抑制新生血管的生成[30]。因此，外泌體來源的選擇以及如何提高外泌體促進(jìn)血管生成的能力尤為關(guān)鍵。研究表明，缺氧條件可調(diào)控外泌體內(nèi)生物活性物質(zhì)的表達(dá)，從而在不同微環(huán)境中促進(jìn)血管生成。慢性缺氧條件下多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞分泌的外泌體內(nèi)miR-135b 高度表達(dá)，而miR-135b 可靶向內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)FIH-1/HIF-1信號通路，從而加速血管生成[31]。缺氧預(yù)處理后，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可增加促血管生成、增殖和遷移的miR-126 的表達(dá)，從而促進(jìn)骨折愈合進(jìn)程[32]。除缺氧外，生物材料也可提高外泌體的促血管生成能力。一種含鋰生物材料可誘導(dǎo)外泌體內(nèi)miR-130a 表達(dá)，隨之激活PTEN/AKT 信號通路，最終促進(jìn)骨骼再生中的血管生成[33]。綜上所述，外泌體與骨組織再生血管形成有關(guān)，恰當(dāng)選擇外泌體來源及調(diào)控外泌體內(nèi)生物活性物質(zhì)的表達(dá)，有望成為促進(jìn)骨再生的有效治療手段。

2.2 外泌體與成骨細(xì)胞 骨的生長發(fā)育和再生與成骨細(xì)胞密切相關(guān)。成骨細(xì)胞由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化而來，負(fù)責(zé)骨的形成、重塑和愈合。成骨細(xì)胞的增殖、分化受激素、蛋白質(zhì)、miRNA 等因素的調(diào)控，而外泌體可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的增殖分化來促進(jìn)骨再生。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體通過攜帶miR-122-5p 激活MAPK 信號，提高受體酪氨酸激酶活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化，從而改善骨質(zhì)疏松缺損的骨再生[34]。間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可增強成骨細(xì)胞內(nèi)成骨基因的表達(dá)和堿性磷酸酶活性，促進(jìn)大鼠顱骨缺損的骨再生[35]。經(jīng)骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP2）刺激后，巨噬細(xì)胞外泌體可明顯增大成骨細(xì)胞內(nèi)成骨分化標(biāo)志物ALP 和BMP2 表達(dá)，從而通過增加成骨細(xì)胞的增殖分化來促進(jìn)骨再生[36]。當(dāng)TNF-α 預(yù)處理脂肪組織3 天后，脂肪組織外泌體內(nèi)Wnt-3a 蛋白上調(diào)，可顯著增強人初代成骨細(xì)胞的增殖和成骨分化能力，從而促進(jìn)骨修復(fù)和骨再生[37]。此外，成骨細(xì)胞外泌體也具有促進(jìn)骨形成的潛在機制。骨髓基質(zhì)細(xì)胞吞噬礦化成骨細(xì)胞外泌體后，細(xì)胞內(nèi)91 種miRNA 表達(dá)上調(diào)，182 種miRNA 表達(dá)下調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，礦化成骨細(xì)胞外泌體通過miR-667-3p、miR -6769b -5p、miR -7044 -5p、miR -7668 -3p 和miR-874-3p 共同靶向Axin1 基因，隨之促進(jìn)βcatenin 表達(dá)并激活Wnt 信號通路，導(dǎo)致骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，增強成骨作用[38]。成熟成骨細(xì)胞外泌體可激活內(nèi)皮細(xì)胞VEGF/Erk1/2 信號通路，增強內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生成，間接促進(jìn)骨再生[39]。對成骨細(xì)胞外泌體進(jìn)行蛋白組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)其中786 種蛋白質(zhì)參與直核起始因子2 通路、mTOR通路等成骨通路，因而具有成骨潛能[40]。對小鼠Mc3t3細(xì)胞外泌體進(jìn)行蛋白組學(xué)分析，在鑒定的1 536 種蛋白質(zhì)中有172 種蛋白質(zhì)與骨骼數(shù)據(jù)庫重疊，蛋白網(wǎng)絡(luò)分析顯示外泌體內(nèi)的蛋白質(zhì)與骨骼肌系統(tǒng)的發(fā)育和功能、發(fā)育障礙、遺傳性障礙和成骨途徑相關(guān)，并且 EFNB1、轉(zhuǎn)化生長因子 β 受體 3、LRP6、骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體1 型和SMURF1 在成骨中發(fā)揮重要作用[41]，提示成骨細(xì)胞來源的外泌體內(nèi)蛋白質(zhì)可為骨形成研究提供新的前景。綜上，外泌體及其蛋白質(zhì)和miRNA 可增強成骨的信號分子，從而發(fā)揮促進(jìn)骨再生、修復(fù)骨缺損的作用。

2.3 外泌體與破骨細(xì)胞 破骨細(xì)胞是來源于單核細(xì)胞的多核細(xì)胞，可通過分泌蛋白酶及酸性物質(zhì)降解骨基質(zhì)[42]。破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞功能相對，在骨再生中發(fā)揮重要作用。破骨細(xì)胞分化受腫瘤壞死因子（TNF）、核因子受體活化因子配體（RANKL）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）等調(diào)控[43]。外泌體可通過蛋白或miRNA 調(diào)控骨髓微環(huán)境，抑制破骨細(xì)胞活性。前列腺癌細(xì)胞外泌體通過下調(diào)破骨細(xì)胞內(nèi)miR-214 和阻斷NF-κB 信號傳導(dǎo)，抑制破骨細(xì)胞分化[44]。前列腺癌細(xì)胞外泌體可降低DC-STAMP、TRAP、組織蛋白酶K 和MMP-9 等破骨細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞的增殖和分化，從而調(diào)控骨形成[45]。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體不僅降低RANKL 的mRNA和蛋白水平，而且降低RANKL/OPG 比例，從而抑制RANKL 介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化[46]。雌激素缺乏骨質(zhì)疏松模型小鼠注射內(nèi)皮細(xì)胞來源的外泌體后，破骨細(xì)胞活性降低，有效抑制骨質(zhì)疏松的發(fā)展[47]。此外，破骨細(xì)胞源性外泌體可作為破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞間的媒介，調(diào)控成骨細(xì)胞的活性和骨生成功能。成熟破骨細(xì)胞外泌體可抑制成骨細(xì)胞內(nèi)Wnt/β-catenin 信號傳導(dǎo)通路，并誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)展[48]。破骨細(xì)胞外泌體富含miRNA，通過miRNA 抑制成骨細(xì)胞活性。破骨細(xì)胞外泌體通過ephrinA2 和EphA2 之間的相互作用特異性識別成骨細(xì)胞，并將miR-214 轉(zhuǎn)移至成骨細(xì)胞內(nèi)，最終導(dǎo)致成骨細(xì)胞功能障礙[49]。另一項實驗證實，破骨細(xì)胞源性外泌體miR-214-3p 可靶向成骨細(xì)胞，在體外抑制成骨細(xì)胞活性和體內(nèi)抑制骨的形成，但體內(nèi)注射antagomir-214-3p 則可有效增強骨形成[50]。因此，外泌體中miR-214 或miR-214-3p 不僅可作為骨量減少的生物標(biāo)志物，而且可以作為促進(jìn)骨再生的治療靶點。此外，有研究顯示RANKL 可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞源性外泌體內(nèi)miR-23a-5p 表達(dá)，而 miR-23a-5p 可抑制Runx2 表達(dá)，促進(jìn)YAP1 介導(dǎo)的MT1DP，從而抑制成骨細(xì)胞分化[51]?？傊饷隗w可調(diào)控破骨細(xì)胞活性，介導(dǎo)骨再生的發(fā)展。而破骨細(xì)胞外泌體在成骨細(xì)胞功能和骨再生的調(diào)控中也發(fā)揮作用，而且其中某些特定的miRNA 可作為骨量減少等疾病的診斷標(biāo)志物和治療靶點。

2.4 外泌體與間充質(zhì)干細(xì)胞 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）廣泛存在于各種組織器官內(nèi)，是一種具有自我更新和多向分化潛能的多能干細(xì)胞。MSCs 具有促進(jìn)組織損傷修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)等能力，但其機制有待明確[52]。MSCs 移植后存活的數(shù)量有限，難以通過新分化的細(xì)胞替代受損細(xì)胞達(dá)到修復(fù)組織損傷的作用，而其旁分泌作用才可能是主要機制[53]。研究證實，MSCs 分泌的外泌體具有促進(jìn)皮膚愈合[54]、修復(fù)腎損傷[55]和缺血性心肌損傷[56]等作用。將MSCs 外泌體注射到股骨骨折的CD9-/-小鼠體內(nèi)，可加速小鼠骨折愈合[57]。人誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞的MSCs 外泌體可有效促進(jìn)卵巢切除大鼠極限顱骨缺損的骨再生和血管生成，此作用隨外泌體濃度的增加而增強[35]。此外，MSCs 可向成骨、成軟骨等方向分化，在軟骨、骨再生和修復(fù)中具有重要作用[58]。一些特定組織或細(xì)胞來源的外泌體可促進(jìn)MSCs 的成骨分化，提示其在骨再生中的潛能。人脂肪干細(xì)胞外泌體可誘導(dǎo)人MSCs 的成骨分化、增殖和遷移，與PLGA/pDA 支架復(fù)合后可促進(jìn)新骨形成，修復(fù)小鼠骨缺損[59]。樹突細(xì)胞外泌體可促進(jìn)人MSCs 向成骨細(xì)胞分化，并提高M(jìn)SCs 內(nèi)ALP 和RUNX2 表達(dá)，這可能是其促成骨分化的潛在機制[60]。此外，另有研究發(fā)現(xiàn)MSCs 在成骨分化的不同階段，其外泌體miRNA的表達(dá)譜隨之改變。利用微陣列分析未分化和已成骨分化的脂肪干細(xì)胞外泌體中的miRNA 表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)有 201 種 miRNA 表達(dá)上調(diào)，33 種 miRNA 表達(dá)下調(diào)，而差異表達(dá)的miRNA 可調(diào)控成骨分化。因此，通過改變外泌體miRNA 的表達(dá)可促進(jìn)脂肪干細(xì)胞的成骨分化[61]。研究證實，MSCs 攝取脂肪來源干細(xì)胞外泌體后，細(xì)胞內(nèi)miR-223 表達(dá)降低，從而促進(jìn)MSCs 成骨分化[62]。綜上表明，MSCs 外泌體在骨形成中起重要作用，可通過調(diào)控MSCs 的成骨分化促進(jìn)骨再生，為骨再生的治療提供新思路。

3 外泌體治療優(yōu)勢與局限性

與細(xì)胞治療相比，外泌體作為新的治療策略具有多種優(yōu)勢。外泌體可避免因細(xì)胞移植而引起的腫瘤、移植物抗宿主病和栓子形成等并發(fā)癥的發(fā)生，安全性更高[63]。與細(xì)胞療法不同，外泌體沒有異倍體風(fēng)險，大大降低在同種異體給藥后出現(xiàn)免疫排斥的可能性[64]。而與生物納米材料相比，外泌體具有較高的生物相容性、更低的細(xì)胞毒性。此外，外泌體因優(yōu)選的腫瘤歸巢性、可調(diào)節(jié)的靶向效率以及穿過細(xì)胞膜或血腦屏障等能力，成為遞送藥物和基因的理想載體[65]。目前已有研究將阿霉素、miR-143 包裹在外泌體內(nèi)，用于骨肉瘤治療[66-67]。

然而，外泌體在骨再生的臨床應(yīng)用還存在諸多限制和挑戰(zhàn)。首先，如何大量高效地從各種體液或細(xì)胞培養(yǎng)液中分離提純外泌體以及運輸儲存是一大難題。目前外泌體提取方法主要是超速離心、免疫吸附、沉淀、微流體分離[68]。體外分離產(chǎn)量低，且易受到蛋白或其他胞外囊泡的污染，而儲存溫度、儲存液pH 和凍融循環(huán)也可影響外泌體活性和靶細(xì)胞對其的攝取量[69]。其次，提高外泌體到達(dá)靶細(xì)胞的準(zhǔn)確性也是臨床應(yīng)用面臨的問題。大多數(shù)研究表明，外泌體在全身給藥后難以達(dá)到預(yù)期的治療效果[70]。因此，避免外泌體被巨噬細(xì)胞吞噬，并能在體內(nèi)長時間循環(huán)，從而可以到達(dá)靶細(xì)胞，也是外泌體臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)。最后，保證外泌體的安全性是臨床應(yīng)用的前提。有研究表明，外泌體可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力，促進(jìn)腫瘤的生長[71]。因此，限制外泌體潛在的促腫瘤作用是必須解決的問題。

4 小 結(jié)

本文闡述了外泌體的形成、分泌及攝取的相關(guān)機制，以及外泌體作為細(xì)胞間中通訊的重要介質(zhì)參與骨再生中多種細(xì)胞間的信號傳導(dǎo)及骨再生過程。但外泌體介導(dǎo)骨再生的分子機制十分復(fù)雜，同時外泌體的臨床應(yīng)用還存在一系列需要克服的難題。目前外泌體的研究處于初級階段，隨著研究的不斷深入，外泌體必有望成為骨再生領(lǐng)域具有良好前景的治療策略。