臨床顯著性門靜脈高壓無創(chuàng)預(yù)測

劉家成， 周 晨， 石 欽， 鄭傳勝， 熊 斌

肝硬化分為代償性和失代償性，其界定標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)是否發(fā)生臨床顯著性失代償事件， 尤其是腹水、靜脈曲張出血和肝性腦病。代償性肝硬化又可根據(jù)門靜脈壓力大小分為輕度門靜脈高壓和臨床顯著性門靜脈高壓（clinically significant portal hypertension，CSPH）。 肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）＞5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時，可診斷為門靜脈高壓，而CSPH 定義為HVPG≥10 mmHg［1-3］。 CSPH 與發(fā)生靜脈曲張［4］、明顯失代償癥狀（腹水、靜脈曲張出血和肝性腦病等）［5］及肝細(xì)胞癌［6］風(fēng)險增加有關(guān)。 靜脈曲張出血僅作為孤立并發(fā)癥發(fā)生時，其5 年死亡率為20%；伴發(fā)其他并發(fā)癥時，其5 年死亡率超過80%［7］。因此，肝硬化代償期檢測并控制門靜脈壓力非常有必要［8-9］。 然而，HVPG檢測屬有創(chuàng)檢查，且現(xiàn)有條件無法使其在臨床廣泛普及，于是CSPH 無創(chuàng)預(yù)測方式近年來備受關(guān)注。

1 血清學(xué)指標(biāo)

1.1 炎性標(biāo)志物

門靜脈高壓癥導(dǎo)致肝臟損傷并增加細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥， 在肝臟和體循環(huán)中誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，因此炎性標(biāo)志物和門靜脈高壓癥之間存在一定的相關(guān)關(guān)系。 研究表明，炎性生物標(biāo)志物白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-1Rα、Fas-R、血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）-1、腫瘤壞死因子（TNF）-β 和熱休克蛋白（HSP）-70 與CSPH 發(fā)生顯著相關(guān)［10］。另有研究結(jié)果表明， 可溶性白細(xì)胞分化抗原sCD163 是HVPG 獨立預(yù)測因子，sCD163＞3.95 mg /L 對CSPH 陽性預(yù)測值為0.99［11］。

1.2 血清肝纖維化指標(biāo)

門靜脈高壓病理生理學(xué)機(jī)制主要包括肝內(nèi)血管阻力增加和門靜脈血流增加，前者為主要因素［12］。由于肝纖維化引起血管阻力增加，血清肝纖維化指數(shù)也可用作門靜脈高壓預(yù)測的替代指標(biāo)［13］。 近20年來，已有多種血清肝纖維化指標(biāo)報道提出：①天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值指數(shù)（AST/PLT ratio index，APRI）［14］，檢測CSPH 靈敏度為82%，特異度為56%，受試者工作特征曲線下面積（AUROC）為0.742；②天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶比值（AST/ALT ratio，AAR）［15］， 檢測CSPH 靈敏度為29%， 特異度為88%，AUROC 為0.500；③Forns 指數(shù)［16］，檢測CSPH靈敏度為49%， 特異度為80%，AUROC 為0.657；④纖維化指數(shù)（FI）［17］，檢測CSPH 靈敏度為46%，特異度為84%，AUROC 為0.694； ⑤纖維蛋白原（FIB）-4 指數(shù)［18］，檢測CSPH 靈敏度為85%，特異度為46%，AUROC 為0.694；⑥King 評分［19］，檢測CSPH靈敏度為71%，特異度為70%，AUROC 為0.755；⑦白蛋白-膽紅素（Albumin-Bilirubin，ALBI）評分［20］，檢測CSPH 的AUROC 為0.671； ⑧纖維化檢測（FT）［21］， 是對一組肝纖維化生化標(biāo)志物的檢測，透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PⅢNP）、膠原蛋白Ⅳ（Ⅳ-C）預(yù)測胃食管靜脈曲張存在的AUROC 分別為0.553、0.490、0.622、0.560。

1.3 血管舒張活性物質(zhì)

至少有1/3 肝硬化患者，由于內(nèi)皮功能障礙，一氧化氮（NO）生物利用度減少［22］。研究發(fā)現(xiàn)對于肝外門靜脈阻塞患者， 外周靜脈血NO 水平可用于門靜脈高壓癥診斷［23］。 血管性血友病因子抗原（vWFAg）由活化的內(nèi)皮細(xì)胞釋放，它是一種新的簡單且無創(chuàng)預(yù)測CSPH 因子， vWF-Ag 臨界值≥241%，檢測代償性肝硬化患者CSPH 的AUROC 為0.85，陽性預(yù)測值、 陰性預(yù)測值分別為87%、80%［24］。 此外，血管緊張素樣受體1 相關(guān)蛋白內(nèi)源性配體（apelin）也顯示出與HVPG 顯著線性相關(guān)性（R2=0.356，P＜0.001）， CSPH 患者與非CSPH 患者相比apelin顯著升高［25］。

1.4 其他

胰島素抵抗（IR）參與內(nèi)皮功能障礙發(fā)病機(jī)制，也存在于肝硬化患者， 在患有肝硬化的非糖尿病患者中， 更新的穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）-2 評估指數(shù)與CSPH 存在直接相關(guān)［26］。 吲哚菁綠15 min 滯留率試驗（ICG-r15）可間接評估補償性肝硬化患者CSPH，Child- Pugh 評分A 級患者，ICG- r15 預(yù) 測CSPH的AUROC 為0.778［27］。 血氨水平升高與食管靜脈曲張和高出血風(fēng)險相關(guān)，是其獨立預(yù)測因子，血氨＞72.2 μmol/L 預(yù)測靜脈曲張靈敏度、特異度分別為70%、92%［28］。

2 超聲檢查

2.1 多普勒超聲

可通過檢查肝硬化門靜脈高壓出現(xiàn)形態(tài)學(xué)或血流動力學(xué)異常預(yù)測CSPH。 脾長徑＞12 cm 和門靜脈擴(kuò)張＞12 mm 對于慢性肝病門靜脈高壓診斷均具有高度特異度，門靜脈側(cè)支循環(huán)存在和反向流動于門靜脈，在診斷CSPH 方面具有100%特異度，但這些征象靈敏度較差。 門靜脈血流速度降低是肝硬化和門靜脈高壓最重要的定量多普勒參數(shù)。 平均最大流速低于24 cm/s 可能表明肝硬化存在，低于16 cm/s 則是CSPH 可疑診斷［2］。 Nanashima 等［29］研究報道門靜脈流速（PV）最大值和最小值對門靜脈壓力（PP）預(yù)測公式：PP 估計值＝18.235-0.120×（PVmax［m/s］）-0.364×（PVmin），通過計算得出的PP 值與實際PP 值無顯著差異。

2.2 超聲彈性成像

超聲彈性成像于20 世紀(jì)90 年代開發(fā)， 可通過分析應(yīng)力下組織中應(yīng)變，或通過剪切波、機(jī)械波成像評估組織硬度， 其傳播由組織硬度而非體積控制［30］。超聲彈性成像可用于檢測肝臟和脾臟纖維化，定量檢測肝硬度（LS）和脾硬度（SS）［31］。

瞬時彈性成像（transient elastography，TE）是由Ophir 集團(tuán)于20 世紀(jì)90 年代初開發(fā)的第一種彈性成像技術(shù)，其FibroScan 系統(tǒng)基于剪切波在不同硬度組織中的傳播速度不同， 通過檢測其傳播速度可計算組織硬度。 其操作簡便易行，可重復(fù)性高，檢查時間低于5 min，結(jié)果可立即獲得［32］。TE 檢測LS 結(jié)果可識別最有可能發(fā)展為CSPH 患者［33］。 一項包括420 例患者5 項研究的meta 分析結(jié)果表明，TE 檢測LS 在診斷CSPH 方面的AUROC 為0.93， 食管靜脈曲張為0.84，大食管靜脈曲張為0.78［34］。 Baveno Ⅵ共識［1］推薦TE 楊氏模數(shù)5 階梯規(guī)則：LS＜5 kPa 提示正常；在無其他已知臨床癥狀情況下LS＜10 kPa，可排除代償性晚期慢性肝病；LS 10～15 kPa 提示代償性晚期慢性肝病，但需進(jìn)一步檢查確認(rèn)；LS＞15 kPa高度提示代償性晚期慢性肝??；LS≥20～25 kPa提示（CSPH）發(fā)生。美國肝病研究學(xué)會和世界超聲醫(yī)學(xué)和生物學(xué)聯(lián)合會指南指出，LS ＜20～25 kPa 并結(jié)合血小板計數(shù)＞(110～150）×109/L 可用于排除需要治療的靜脈曲張［2，31］。 研究表明，TE 檢測SS 結(jié)果似乎與門靜脈高壓關(guān)系更為緊密［35］。 SS＜54 kPa 可排除丙型肝炎肝硬化患者未來2 年并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，SS 可作為HVPG 有效替代， 用于預(yù)測門靜脈高壓相關(guān)臨床并發(fā)癥。然而，TE 不適用于肥胖、腹水或肋間隙狹窄患者， 且對SS 檢測也只適用于脾臟顯著增大患者，這在一定程度上限制了TE 臨床應(yīng)用。

聲輻射力脈沖（acoustic radiation force impulse，ARFI）成像，是一種利用超聲壓縮脈沖后產(chǎn)生剪切波， 通過量化剪切波速度估算組織彈性特征的技術(shù)［36］。 一項歐洲研究顯示，ARFI 彈性成像檢測LS值與HVPG 呈良好相關(guān)性， 預(yù)測CSPH 截止值為2.58 m/s，具有較高靈敏度（71.4%）和特異度（87.5%），AUROC 為0.855［37］。 ARFI 可準(zhǔn)確地對脾臟進(jìn)行彈性成像，但其對于門靜脈高壓預(yù)測能力似乎不如肝臟彈性成像， 兩者AUROC 值分別為0.68、0.90［38］。對國人研究表明， 診斷HVPG≥12 mmHg 時LS 的AUROC 值為0.875，最佳臨界值為1.77 m/s，其靈敏度為68.6%，特異度為100%；SS 的AUROC 值為0.711，最佳臨界值為3.18 m/s，其靈敏度為68.8%，特異度為75.0%［39］。

二維剪切波彈性成像（2D shear-wave elastography，2D-SWE）是在二維超聲基礎(chǔ)上進(jìn)行彈性成像，獲得組織剪切波傳播速度，從而反映組織彈性硬度。 目前有多項研究證實2D-SWE 檢測的LS 診斷CSPH可靠，AUROC 值為0.80～0.92。 Kim 等［40］研究2DSWE 檢測LS 用于預(yù)測HVPG 評估的門靜脈高壓，對于15.2 kPa 截止值，2D-SWE 準(zhǔn)確預(yù)測CSPH 靈敏度為85.7%，特異度為80%。 Procopet 等［41］同時將標(biāo)準(zhǔn)差/中值≤0.10 和檢測深度＜5.6 cm 作為可靠性標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)測CSPH 最佳截止值為15.4 kPa，靈敏度和特異度均高于90%。

TE 對于CSPH 診斷價值已由多項指南和共識推薦，ARFI 和2D-SWE 適用性和診斷準(zhǔn)確性與TE非常相似，然而截止值尚未明確定義，各研究間尚存差異（ARFI：2.17～2.58 m/s， 2D-SWE：15.2～24.5 kPa），還需更多研究進(jìn)一步確定。 需要強調(diào)的是，盡管肝纖維化是肝硬化主要決定因素，但已發(fā)現(xiàn)許多因素，如食物攝入、肝包膜水腫、炎癥、血清ALT 升高、肝外膽汁淤積、充血和非乙醇性肝脂肪變，均會影響LS 檢測結(jié)果，產(chǎn)生假陽性診斷。 因此，世界超聲醫(yī)學(xué)和生物學(xué)聯(lián)合會建議，TE 檢查時患者應(yīng)禁食， 并在轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限值5 倍、膽汁淤積、充血性心力衰竭、持續(xù)飲酒或乙醇性肝炎患者中謹(jǐn)慎或避免應(yīng)用；相關(guān)指南認(rèn)為，這些限制不僅針對TE， 相同的混雜因素同樣影響包括ARFI和SWE 在內(nèi)所有技術(shù)［31-32］。

3 CT

對于代償性肝硬化患者而言，CT 檢查可更為直觀地觀察到腹腔臟器和血管形態(tài)學(xué)改變，從而對肝臟纖維化程度進(jìn)行初步評估［42］。 此外，通過CT 能獲得肝脾等臟器CT 值和內(nèi)臟循環(huán)系統(tǒng)各血管內(nèi)徑精確值。研究證明，CSPH 發(fā)生與門靜脈主支內(nèi)徑/脾靜脈內(nèi)徑、腸系膜上靜脈內(nèi)徑/脾靜脈內(nèi)徑有關(guān)［43］。 CT三維重建對肝脾體積進(jìn)行準(zhǔn)確評估，節(jié)段性肝臟體積和總脾臟體積相對變化可用于肝纖維化分期［44］。CT 相對內(nèi)鏡是一種無創(chuàng)檢測，并可觀察到胃食管靜脈曲張和除此之外的靜脈曲張，如脾臟或臍旁靜脈曲張。 研究表明，CT 圖像上靜脈曲張存在可作為CSPH 重要征兆［45］。 CT 灌注成像可用于肝動脈血流（HAF）、門靜脈血流（PVF）、肝灌注指數(shù)（HPI）、脾動脈血流（SAF）、脾血容量（SBV）和脾清除（SCL）檢測。一項研究發(fā)現(xiàn)， 對SCL 以125 mL/min/100 mL 臨界值檢測，HVPG≥12 mmHg 的靈敏度為94%，特異度為100%［46］。 近期有學(xué)者提出，CT 定量肝臟表面結(jié)節(jié)（LSN）可預(yù)測肝硬化患者CSPH 發(fā)生， LSN 得分為2.8 的陽性預(yù)測值為86%，AUROC 為0.87±0.04［47］。值得一提的是， 中國門靜脈高壓診斷與監(jiān)測研究組（CHESS）首次開發(fā)出一種基于CTA 的簡化三維虛擬門靜脈樹， 通過CTA 和多普勒超聲得出虛擬PPG（vPPG）值，vPPG 對CSPH 預(yù)測結(jié)果非?？煽?，AUROC 為0.98［48］。最近，該團(tuán)隊又提出基于CTA 圖像估計HVPG 的計算模型， 發(fā)現(xiàn)在CSPH 預(yù)測中vPPG 的AUROC 為0.83［49］。

4 MR

4.1 MRI

與CT 一樣，MRI 對慢性肝病和門靜脈高壓具有良好分辨率，可對形態(tài)學(xué)和血流動力學(xué)異常作出精準(zhǔn)判別。 研究發(fā)現(xiàn)， 通過MR 檢測門靜脈流速（VPV）、脾靜脈流速（SPV）減慢、LS 升高和MRI 上發(fā)現(xiàn)胃食管靜脈曲張征象， 可作為預(yù)測胃底食管靜脈曲張的獨立危險因素［50］。Palaniyappan 等［51］發(fā)現(xiàn)肝臟T 1 弛豫時間和SPV 與CSPH 顯著相關(guān)，包括10 例患者的驗證群組也顯示其對HVPG 的良好預(yù)測。

4.2 磁共振彈性成像

磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）是一種新興技術(shù)，在組織中產(chǎn)生剪切波，可視化傳播應(yīng)用相差序列（MRE 序列），再通過經(jīng)處理的波圖像產(chǎn)生定量交叉-描繪組織硬度的截面圖像。它與基于超聲的技術(shù)相比，不僅能從更大范圍獲取LS 和SS 數(shù)據(jù)， 還可克服肥胖和腹水對檢查帶來的局限性［52］。 Yin 等［53］通過豬門靜脈高壓模型觀察到MRE 檢測LS 和SS 與門靜脈壓力呈強烈相關(guān)性，動態(tài)LS 和SS 變化可能是肝內(nèi)壓和門靜脈壓力變化的預(yù)測因子。 雖然MRE 在肝纖維化分期方面提供了準(zhǔn)確評估［54］，但其對CSPH 診斷仍非常有限。一項研究表明，MRE 測定的LS 能預(yù)測代償性肝硬化患者臨床失代償發(fā)作， 代償性肝硬化患者中平均LS≥5.8 kPa 者肝臟失代償風(fēng)險為平均LS 較低者的4.96 倍［55］。 另一項研究指出MRE 檢測LS、SS 對門靜脈高壓癥表現(xiàn)出很強的診斷作用，AUROC 分別為0.98、0.96［56］。總之，目前MRE 對CSPH 預(yù)測性尚無更佳證據(jù)，還需通過進(jìn)一步研究驗證。

5 多學(xué)科綜合預(yù)測模型

目前CSPH 評估方式層出不窮，除以上方法外，還出現(xiàn)如Finometer?非侵入式連續(xù)血壓動力參數(shù)檢測儀。 有研究報道，該檢測儀對全身血流動力學(xué)包括平均動脈壓（MAP）、心輸出量（CO）、心臟指數(shù)（CI）、心率（HR）和外周血管阻力的監(jiān)測，有利于預(yù)測靜脈曲張發(fā)生［57］。

許多學(xué)者不再著眼于單一方式預(yù)測CSPH，更傾向于應(yīng)用多學(xué)科交叉方式，試圖提出更加可靠的CSPH 預(yù)測模型。 Berzigotti 等［58］報道采用肝臟硬度-脾臟直徑與血小板比率評分（LSPS）模型研究117例代償性肝硬化患者， 通過超聲檢測脾長徑，TE 測量LS 得出LSPS＝LS（kPa）×脾長徑（cm）/血小板計數(shù)（mm3）， LSPS＞2.06 診斷CSPH 具90%特異度和＞90%陽性預(yù)測值。 Tseng等［59］報道提出一種HVPG 預(yù)測模型，模擬HVPG＝18.726-0.324［白蛋白計量（g/L）］＋1.57［APRI］＋0.004［肝臟體積（cm3）］，模擬HVPG 預(yù)測CSPH 靈敏度為80.4%， 特異度為76.2%，AUROC 為0.810。 另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)當(dāng)MRE 獲得LS 與吲哚青綠15 min 滯留率和血小板計數(shù)相結(jié)合時， 基于這些選定臨床變量的肝纖維化預(yù)測模型顯示出比每一孤立變量更好的診斷能力， 準(zhǔn)確性 較 高［60］。

6 展望

美國肝病研究學(xué)會指南指出，對于肝硬化門靜脈高壓患者，有必要進(jìn)行風(fēng)險分層，根據(jù)不同層級采取相應(yīng)治療措施，能夠有效改善患者預(yù)后；對于CSPH 患者，HVPG 有創(chuàng)檢測是診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但這種方法費用昂貴，操作技術(shù)相對繁瑣，臨床上難以普及。 因此，需要尋找一種可替代的無創(chuàng)預(yù)測方式。

血清學(xué)指標(biāo)獲取相對容易且費用低廉，各種評分標(biāo)準(zhǔn)層出不窮， 但靈敏度和特異度均表現(xiàn)欠佳。超聲彈性成像檢測肝脾硬度對CSPH 具有良好預(yù)測能力，現(xiàn)已由多項指南共識推薦用于CSPH 診斷，但這種檢查方式受限于被檢者體型和多種并發(fā)癥影響，應(yīng)用人群尚存局限性。 CT 對于腹腔臟器和血管特征分辨率很高，對CSPH 診斷具有重要價值，尤其是近年來提出的CTA 圖像估計HVPG 的計算模型，顯示出光明的應(yīng)用前景。MRE 作為一種新的彈性成像方式，在預(yù)測CSPH 方面尚缺乏有力證據(jù)，但就目前資料看，MRE 較超聲彈性成像具有更加全面的檢測范圍和更少臨床局限性，適用于更廣泛人群，因此關(guān)于MRE 預(yù)測CSPH 能力值得進(jìn)一步研究，并予推廣。近年越來越多多學(xué)科綜合預(yù)測模型提出，這也是CSPH 無創(chuàng)預(yù)測領(lǐng)域必將面臨的新趨勢和新挑戰(zhàn)。